汤 瑶 王 欢 黄凤琴 罗兴梅
1.贵州医科大学研究生院，贵州贵阳 550000；
2.贵州医科大学附属医院综合病房，贵州贵阳 550000
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是一种由NMDAR 抗体介导的自身免疫性疾病[1]，也是抗体介导的自身免疫性脑炎最常见的形式，主要由针对NMDAR GluN1 亚基的自身抗体介导。其发展阶段跨度为几天到几周，临床上常以快速进行性精神症状起病，其次是运动障碍、癫痫发作、意识水平降低、自主神经的功能障碍[2-4]。大多数年轻女性抗NMDAR 脑炎病例被证实与卵巢畸胎瘤有关，但抗NMDAR 脑炎合并纵隔畸胎瘤较为罕见。本文报道1 例抗NMDAR 脑炎合并纵隔畸胎瘤男性青少年，以超难治性癫痫持续状态为主要表现的诊治过程，提示在抗NMDAR 脑炎患者早期筛查潜在肿瘤并进行免疫干预是有必要的。
患者，男，14 岁，因“精神行为异常伴抽搐6 d，发热2 d”于2022 年8 月7 日由家属送入贵州医科大学附属医院（以下简称“我院”）神经内科重症监护室。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体：体温38.5℃，脉搏118 次/min，血压114/79 mmHg（1mmHg=0.133kPa）。心、肺、腹查体无异常。神经系统查体：意识清楚，言语困难，对答不能，计算力、理解力、记忆力及定向力等高级认知功能显著下降，伸舌不能配合，咽弓上抬配合困难，双侧耸肩及转颈不能配合，四肢肌力查体不合作，左侧肌张力适中，右侧肌张力稍增高，双上肢腱反射（++），双下肢腱反射（++），深浅感觉不能配合，病理征未引出，脑膜刺激征：颈亢4横指。辅助检查：2022 年8 月7 日血常规示白细胞计数正常，中性粒细胞百分比为89.80%。甲状腺功能：促甲状腺刺激激素0.270 mIU/L，游离三碘甲状原氨酸2.51 pmol/L；
红细胞沉降率为30 mm/h。淋巴细胞亚群百分比+绝对计数CD8+T 细胞37.96%，CD4+T 细胞21.36%，CD4/CD8 为0.56。腰椎穿刺测脑脊液压力＞330 mmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。脑脊液生化提示脑脊液细胞数增多，糖、氯、总蛋白正常。脑脊液常规示白细胞计数36×109/L，单个核细胞90%，多个核细胞10%。抗风疹病毒抗体IgG 4.03 AU/ml，抗单纯疱疹病毒Ⅰ/Ⅱ型抗体IgG 22.60 AU/ml。血清、脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测：抗NMDAR 型抗体IgG1∶32 阳性。2022 年9月22 日丙戊酸钠血药浓度监测55 μg/ml，其余尿液检查、大便常规、凝血全套、脑脊液细菌培养、脑脊液革兰氏染色、脑脊液墨汁染色、ANA 抗体谱、抗环瓜氨酸肽抗体检测、心磷脂抗体、传染病筛查三项等均未见异常。2022 年8 月7 日颅脑CT 平扫：脑干密度不均（图1）。胸部CT 平扫：前纵隔偏左侧占位（其内见脂质影及钙化影），中心层面约64 mm×49 mm，畸胎瘤？2022 年9 月23 日胸部CT 平扫+增强：前纵隔偏左侧畸胎瘤（图2），颅脑CT 平扫：脑室增宽，脑沟加深。
图1 头颅CT
图2 胸部CT 平扫+增强
患者入院后口周不自主运动，四肢有间断性不自主抽搐及四肢强直，予咪达唑仑及丙泊酚持续镇静，2022 年8 月9 日视频长程视频脑电图（video electroencephalogram，VEEG）报告：脑电节律主要表现为θ及δ节律，波幅高35～105 μV，额颞部慢波节律明显伴θ刷，可见多次痫性发作，持续约10 s+，可被药物抑制；
病理波：θ+δ 节律+痫性发作+θ 刷（图3A）。2022年10月28 日脑电图快波性异常（图3B）。2022 年8 月18 日患者仍有口面部及右上肢不自主运动，VEEG 示脑电节律θ 及δ 刷的表现较前减轻，但可见全程频繁的尖波及尖慢波。2022 年9 月4 日患者间断有右上肢及双下肢强直、抽搐，查体右侧肢体肌张力增高，左侧肌张力适中，双上肢腱反射（++），双下肢腱反射（++）。脑膜刺激征：颈亢4 横指。VEEG 示痫性放电波较强减轻，出现α 节律+药物快波节律，可见尖慢波及痫性发作。住院期间先后予以甲泼尼龙琥珀酸钠冲击、抗病毒、血浆置换、丙球蛋白、利妥昔单抗、麻醉镇静（丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪、吡仑帕奈、苯巴比妥、氯硝西泮）及多种抗癫痫药物，患者的癫痫发作仍然频繁，排除手术禁忌后，于2022 年9 月25 日行“机器人援助胸腔镜纵隔畸胎瘤切除术”，术中探查可见肿瘤位于左前上纵隔心包表面，大小7 cm×4 cm×2 cm，边界清，包膜完整，术后病理诊断成熟性畸胎瘤，内见成熟之神经组织（图4）。术后患者偶有肢体不自主活动，间断出现左侧肢体强直发作，疼痛刺激有痛苦表情反应，言语沟通偶有流泪反应，继续予抗炎、抗癫痫、免疫及对症支持治疗。2022 年10 月6 日后患者未再出现肢体抽搐，2022 年10 月14 日胸部CT（图5）、2022 年10 月25 日头颅MRI 及DWI 均未见明显异常。症状好转后于2022 年11 月2 日出院，定期复诊巩固治疗。本研究经我院医学伦理委员会审查通过。
图3 患者脑电图检查结果
图4 切除后的畸胎瘤病理结果（200×）
图5 术后胸部CT
自身免疫性脑炎是一组影响中枢神经系统灰质和白质的自身免疫炎症性疾病[5]，主要分为抗NMDAR 脑炎、边缘性脑炎及其他自身免疫性脑炎类型，其中抗NMDAR 脑炎的患病率约为0.6/10 万[6]，是最常见的自身免疫性脑炎。有研究对577 例抗NM-DAR 脑炎病例年龄分层研究显示，＜18 岁37%，＞45岁5%，81%的患者为女性，男性患者多见于＜12 岁和＞45 岁年龄组[7]。
抗NMDAR 脑炎的发展可分为5 个阶段，分别为前驱期、精神症状期、无反应期、过度运动期及恢复期[8]。目前确诊抗NMDAR 脑炎需要符合以下3 种条件：①3 个月内出现至少上述6 组症状中的4 组；
②至少有异常脑电图或脑脊液伴细胞增多或寡克隆带；
③排除其他疾病，存在6 组主要症状中的1 组或多组并IgG 抗GluN1 抗体；
存在上述3 组症状伴发系统性畸胎瘤或明确的抗NMDAR 受体脑炎[9-10]。本例患者以精神症状起病，病程中存在癫痫发作，有言语障碍、认知功能障碍及意识水平改变，心电图提示有心动过速，自身免疫性脑炎抗体检测（血清、脑脊液）抗NMDA 型抗体IgG 1∶32 阳性，完善检查排除桥本脑病、神经梅毒、急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系障碍、神经精神狼疮、中枢神经系统血管炎、单纯疱疹病毒性脑炎、发热性感染相关癫痫综合征后诊断抗NMDAR 脑炎。
大约70%的抗NMDAR 脑炎患者会发生癫痫发作，且大多数发作持续时间＞30 min[11]。90%急性期患者中存在脑电图异常，最常见脑电图表现是全身性或额颞δ-θ 活动，广泛极端δ 刷模式则是抗NMDAR 脑炎脑电图特征性改变[12]。抗NMDAR 脑炎癫痫发作的持续状态可能是由细胞环境中离子的浓度变化及神经元表面谷氨酰胺能受体数量的增加导致[13]。抗NMDAR 脑炎患者对症抗癫痫发作的治疗药物是有限的，免疫治疗是基础，大多数患者不需要长期使用抗癫痫药物[14]。本例患者病程中持续存在四肢抽搐及口周不自主运动，肢体强直表现，脑电图可见广泛极端δ 刷，同时多种类型的抗癫痫药物合并使用，多次进行抗癫痫药物血药浓度监测，剂量已用至有效浓度，咪达唑仑及丙泊酚持续镇静＞24 h，仍表现为反复头部及双上肢强直发作，脑电图提示痫性放电，故考虑为“超难治性癫痫持续状态”。
畸胎瘤是胚胎期生殖细胞移行残留，为最常见生殖细胞肿瘤之一[15]。研究发现畸胎瘤的成分中含有神经胶质细胞和神经元，其特异性与神经胶质组织的特定免疫环境有关，肿瘤神经元释放的受体在细胞凋亡发生后被抗原呈递细胞吸收并迁移到局部淋巴结，在CD4+T 细胞的配合下，淋巴结中的幼稚B 细胞完成转变，从记忆B 细胞分化为浆细胞，这些细胞和外周浆细胞产生的抗NMDA 抗体进入大脑，进一步进行刺激分化[16]。几乎所有抗NMDAR 脑炎合并畸胎瘤患者的畸胎瘤中均含有神经组织[17]。2007 年首次报告了卵巢畸胎瘤与抗NMDAR 脑炎的相关性[18]，卵巢畸胎瘤中具有与神经组织成分密切接触的免疫细胞浸润特征，包含了B 细胞和T 细胞浸润表达NMDAR 的异常神经元，并通过外周启动免疫过程[19-20]。这更加说明畸胎瘤中的神经胶质组织可能参与触发或维持与自身免疫性脑炎相关的抗肿瘤反应。
目前抗NMDAR 脑炎的基础治疗方法包括切除肿瘤和免疫治疗，对于适合手术的肿瘤患者，切除肿瘤可以获得减少复发和加速改善的机会。在免疫治疗方面，抗NMDAR 脑炎的一线疗法包括大剂量的糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换[21]，对一线疗法效果不佳的患者，应用利妥昔单抗或环磷酰胺等二线免疫疗法也可以改善结果[22-24]，对精神症状、运动障碍、抗惊厥、镇静、睡眠失调、自主神经功能障碍等对症治疗也是有必要的，此外，抗NMDAR 脑炎患者有复发可能[25]，应定期随访。
猜你喜欢畸胎瘤脑电图脑炎儿童巨大胸腺增生误诊畸胎瘤1例中国临床医学影像杂志(2021年5期)2021-08-13MRI在卵巢成熟性畸胎瘤中的诊断价值哈尔滨医药(2016年1期)2017-01-15成人成熟型睾丸畸胎瘤1例中国男科学杂志(2016年5期)2016-12-01脑炎早期诊断的脑电图与磁共振成像比较现代电生理学杂志(2016年1期)2016-07-10脑电图在脑肿瘤患者中的应用价值及意义川北医学院学报(2015年5期)2015-12-05视频脑电图在癫癎诊疗中的临床应用价值现代电生理学杂志(2015年1期)2015-07-18GFRα-1在儿童未成熟畸胎瘤组织中的表达及其临床意义山东医药(2015年14期)2015-04-04脑梗死继发癫痫84例脑电图分析中国当代医药(2015年7期)2015-03-01一起猪乙型脑炎病的诊断与防治云南畜牧兽医(2014年5期)2014-02-28家猪链球菌病和乙型脑炎的防治当代畜禽养殖业(2014年4期)2014-02-27
