蔡丽娜，李晓陵，崔璇，王鹏，佟欣，魏泽宜，高胜兰，韩胜旺，侯玉
血管性痴呆（vascular dementia, VaD）目前被认为是继阿尔茨海默病（Alzheimer"s disease, AD）之后第二大常见的痴呆类型。非痴呆型血管性认知障碍（vascular cognitive impairment no dementia, VCIND）属于VaD 的早期阶段。因其高患病率和潜在可逆性而引起关注[1]。研究表明，随着人口老龄化进程的加快，VCIND 的患病率在60 岁以上的人群中高达46%，并可能在未来几十年影响越来越多的患者[2]。目前还没有完全治疗痴呆症的有效药物。因此，VCIND的早期识别和及时干预对痴呆的防治有着极为重要的意义[3]。
神经影像学研究极大地促进了我们对VCIND发病机制的理解，其中，静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）能够清晰地反映相关脑功能变化的特征，为我们探索VCIND自发神经活动的变化提供了广阔的发展前景[4]。本文从rs-fMRI的角度综述了VCIND的神经影像学研究进展，以期为进一步揭示VCIND的中枢机制提供线索。
rs-fMRI用于检测静息状态下的大脑自发活动探索大脑功能[5-6]。具有相对简单、易于操作、容易被受试者接受、便于进行大样本量研究的特点。rs-fMRI 通过检测受试者大脑基线状态下的自发神经元活动，并确定相关大脑区域的网络连接，可以提供VCIND 患者大脑功能变化的客观证据[7-8]。目前rs-fMRI 技术在VCIND 研究中的应用主要有：低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、功能连接（functional connectivity, FC）、图论（脑网络）等[9-10]。这些方法从局部到整体，既能寻找和定位与认知损伤相关的脑功能区，又能对其区域间的交互作用进行研究，已成为探讨多种认知障碍类疾病神经机制的核心工具之一[11-12]。
2.1 局部大脑活动
ALFF 是用于检测局部脑功能区血氧水平依赖（blood oxygenation-level dependent, BOLD）信号在低频范围（0.01～0.1 Hz）内自发波动强度的分析方法，从能量代谢的角度反映低频范围内自发神经元活动[13]。ALFF值升高表明大脑区域的活动强度增加，反之表明神经元的活动强度降低[14]。林海龙等[15]研究了VCIND 与正常对照（normal control, NC）组脑区ALFF的变化，发现VCIND 患者在额下回、颞上回、岛叶ALFF 值高于NC 组，而在舌回、小脑后叶、楔叶和扣带回的ALFF 值降低，这些脑区是参与认知功能和默认网络（default mode network,DMN）的关键区域。研究证实，静息状态下DMN 非常活跃，包括扣带回、楔前叶、前额叶皮层和双侧颞顶叶区域，然而在某些认知任务下，这些大脑区域的活动明显减弱，DMN与记忆、认知有关[16]。由此表明VCIND 患者相比健康人ALFF 值在静息状态下发生改变，VCIND患者认知功能障碍与DMN中和认知功能相关的一些脑区改变有关。段艳花等[17]研究了VCIND 组和VaD组脑区ALFF 的变化，发现VaD 和VCIND 组前额叶、额下回的ALFF值显著降低，内侧前额叶与执行功能、情绪处理和社会认知密切相关，ALFF 降低有可能导致患者执行功能和社会认知功能障碍。郭会映等[18]采用ALFF分析对比VCIND和NC组患者脑功能活动的改变，发现与NC组相比，VCIND组在内侧前额叶和额下回ALFF 减低，在双侧小脑ALFF 增高，且与多个认知量表存在相关性，这些脑区参与额叶—皮层下环路，由此推测患者认知功能损害可能与前额叶—皮层下环路受损有关。此外，李磊等[19]采用rs-fMRI 对比观察VCIND 和NC 组在5 个频段下的ALFF 改变，并结合Pearson 相关分析评估不同频段下脑区ALFF 值与临床评分之间的关系，结果VCIND 患者表现出脑内额顶颞叶及小脑后叶广泛的自发神经活动改变，ALFF 值受不同频段的影响，额颞叶组间差异明显。ALFF 技术可以客观地显示VCIND 患者与认知功能密切相关的主要脑区的变化，是探索VCIND患者神经机制的有效指标。
ReHo 方法是指使用Kendall 和谐系数测量一个特定体素与其相邻体素时间序列的同步性[20]。ReHo值越高代表局部体素与邻近体素的一致性越好[21]。ReHo 值与认知功能高度相关[22]。Peng等[23]使用ReHo分析观察血管性轻度认知障碍患者局部脑活动，结果发现患者扣带皮层、楔前叶的ReHo 值相比NC组显著降低，这些脑区是组成DMN的关键脑区，且与认知功能神经量表具有显著相关性。冯丽等[24]应用ReHo 方法研究VCIND 患者局部脑区的活动，结果发现VCIND 与NC 组相比颞叶、壳核、前额叶背侧和角回的ReHo 值降低，且与执行、记忆力及视空间功能评分量表之间有显著性差异，提示这些脑区与执行能力和信息处理功能关系密切，一旦活动异常，将导致相关功能受损[25]。上述研究表明VCIND 患者认知功能与局部脑区自发功能活动的强度和活动一致性降低有关，而部分脑区活动一致性升高可能是大脑针对VCIND 患者认知功能受损脑区的一种补偿机制。然而，由于ALFF 对生理噪声更敏感，ReHo不能消除空间配准问题，并且ReHo和ALFF目光聚焦在对局部脑区的研究上，但局部脑区的变化并不能完全解释脑功能的异常，静息态脑功能ALFF 和ReHo 研究对于VCIND 的意义需要进一步深入研究。
2.2 大脑FC分析
rs-fMRI FC是反映不同脑区之间、体素之间及功能网络之间的时间相关性。VCIND 研究中常用的是独立成分分析（independent component correlation algorithm, ICA）和基于种子点的FC分析[26-27]。ICA是一种将MR成像过程中，各种不同生理和功能信息构成的fMRI图像信号，进行分离的分析方法[28]。它可以提取分离的静息态网络（resting-state networks, RSNs），以及头部运动和呼吸等噪声信号，从而可以确定RSNs的空间分布情况[29]。Shi等[30]运用ICA获得了VCIND患者RSNs分布情况，并应用多变量格兰杰因果分析（multivariate Granger causality analysis, mGCA）评估RSNs的有效连通性，结果表明VCIND与NC及VaD 患者相比，存在差异的RSNs 主要在背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）、初 级 视 觉 网 络（primary visual network, PVN）、次级视觉网络（secondary visual network,SVN）、前默认网络（anterior default mode network, aDMN）和后默认网络（posterior default mode network, pDMN）。其中VaD 组相比VCIND 组，DAN 和pDMN 的因果关系较弱，SVN 和aDMN 的因果关系较弱。VCIND 组与NC 组和VaD 组相比，DAN 和PVN之间存在很强的因果关系，SVN和aDMN之间存在很强的因果关系。可以看出，随着疾病的进展，RSNs的组成部分不断变化，由于认知障碍的加重，RSN 之间的有效连接显著减少，DAN和PVN之间连通性增加、SVN和aDMN之间连通性增加可能反映了功能网络的重组，以补偿认知功能受损。ICA不需要预先选择感兴趣区域，可以分离出每个网络对应的独立分量，确定网络的空间布局，以及头部运动和呼吸等噪声对信号的影响，但是不能测量大脑区域的连接强度。
基于种子点的相关分析是FC 早期研究的最基本方法，也是对ICA的补充。通过FC分析方法计算某种子点与大脑其他体素或ROI 之间BOLD 时间序列的相关系数，反映大脑区域关联度的强弱[31-32]。Sun 等[33]选取PCC 作为种子点,采用FC 分析方法研究VCIND 患者神经元之间的功能连接，结果发现VCIND患者颞中回、前扣带回、额叶内侧回、中央旁小叶的FC低于NC组，而颞下回、中央前回和顶上小叶FC 则出现增强，研究结果揭示了VCIND 患者静息状态神经元活动模式的变化，可能是由于皮质下缺血破坏了直接和间接连接的纤维束，引发脑区FC 减弱，部分脑区连通性增强可能是由功能脑区代偿性补偿认知损伤及神经可塑性机制引起的。研究表明，电针是治疗VCIND的有效治疗方法，但作用机制尚未明确[34]。先前的研究表明血管性认知障碍与DMN的改变有关[35]。Lin等[36]研究电针治疗VCIND 的神经机制，发现针刺可以增加DMN 与疼痛、情感和记忆相关的大脑区域的连接，表明脑功能连接模式的异常改变是导致VCIND 患者认知功能障碍的中枢机制之一，电针可能通过调节DMN 的连接而改善VCIND 患者的认知功能。FC分析方法可以反映脑区之间的关联强度，具有简单、灵敏、易于比较组间差异的特点。然而，分析结果取决于种子区域的选择，结果有一定的主观性。
2.3 基于图论的脑网络分析
大脑是一个复杂而高效的网络，由节点和连接节点的边组成。常用的复杂脑网络的指标有：局部效率（local efficiency,Eloc）、全局效率（global efficiency, Eg）、聚类系数（clustering coefficient, Cp）、标准化聚类系数（normalized clustering coefficient, γ）、小世界属性、特征路径长度（characteristic path length, Lp）等[37]。Eg描述了网络对于全局信息并行处理的能力，Eg越高网络节点间传递全局信息的速率就越快[38]；
Lp衡量了网络的信息并行处理的能力，Lp 增加说明了脑区之间的信息传输和交互效率降低[39]；
Eloc 描述了网络局部信息传输能力，Eloc增高网络局部信息的速率就越快[40]；
Cp往往被用来结合Lp计算小世界属性，小世界网络具有较高的Cp和较低的Lp，反映了大脑高效的功能分化和信息整合能力，以及人脑对各种刺激的适应性[41]。
图论分析是一种高水平的网络分析方法，是脑网络分析领域的新兴组成部分[42]。研究利用图论分析方法探索了血管性认知障碍患者的脑网络特征，发现与NC 组相比，患者组的功能网络拓扑属性受损，例如，Eg、Eloc、Cp 降低，Lp 增加[43]。由此可见功能网络拓扑属性的破坏可能导致VCIND 患者脑网络信息整合能力下降，进而引起患者认知障碍。王金芳等[44]研究了脑白质疏松对VCIND 患者大脑功能网络的影响，结果显示VCIND组的小世界属性系数低于NC组，VCIND患者的小世界网络特性受损可能与认知障碍有关。Sang等[45]利用图论分析了受试者脑功能网络的变化，将受试者分为NC组、VCIND组和VaD 组，研究发现Eg、Eloc 均存在显著的组间差异，且随着认知障碍的加重，大脑连接网络逐渐中断，大脑区域之间连接的数量逐渐减少，研究还观察到VCIND 组在涉及顶叶、颞叶皮层的几个大脑区域中显示出节点效率降低，VaD比VCIND组在前额叶和颞叶皮层的节点效率降低得更多。这些发现表明随着认知障碍的增加，大脑功能连接网络的模式被破坏，图论的脑功能网络的分析，可为早期发现VCIND 患者认知损害提供潜在的影像学生物标志物。基于图论脑网络研究的发展，有利于探索人脑在全脑网络水平上的运作，可以对网络化大脑系统的结构和功能提供重要的新见解，是认知神经科学发展的重要方向。然而目前大多数研究仍然是描述性的，并且完全集中在由二元组成图的成对交互上。生成模型、动态网络和代数拓扑学是未来几个有前景的研究方向。随着技术的不断发展完善，相信图论方法仍将是我们进一步了解大脑这一复杂的相互联系的系统所不可或缺的工具。
文从rs-fMRI 不同分析方法阐述在多尺度脑功能水平VCIND患者认知障碍的中枢机制。其中，VCIND患者在局部自发脑活动、脑区FC、RSNs和图论（脑网络）水平均可出现异常改变，且与认知功能相关。rs-fMRI以可视化方式，在多维度脑功能层面初步阐明了VCIND患者认知功能障碍的中枢机制，更有助于VCIND早期诊断、疾病检测和预后评估。
目前，VCIND 的rs-fMRI 研究还处于起步阶段，研究报告相对较少，大部分研究采用的成像参数不尽一致[46]。在未来的研究中，我们应尽可能地建立大样本中心，以此制订标准的成像参数。此外，单一影像技术尚不能全面揭示VCIND 的中枢机制。将rs-fMRI 与其他多模态脑功能MRI 技术和神经心理学评估相结合，可以提供更完整的数据信息，从而保证研究结果的准确率和可靠性。
作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。
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