刘宏彦 刘慧坤 冷俊宏
天津市妇女儿童保健中心（天津 300070）
新生儿耳聋是一种常见的出生缺陷。早期诊断和干预是实现耳聋患儿“聋而不哑”的关键因素。新生儿听力筛查可早期筛出绝大部分先天性聋儿，但对遗传性因素所致的迟发型或药物型耳聋存在一定的局限性。而新生儿耳聋基因筛查可检出耳聋易感基因所致的迟发型耳聋患者[1]。天津市先后于2005年开展了新生儿听力筛查，2012年开展了新生儿耳聋基因筛查。经过近十年的联合筛查工作，天津市已经建立了比较完善的新生儿听力筛查诊断系统。全市设有产科或儿科诊疗科目的医疗机构借助此系统开展听力筛查工作。天津市妇女儿童保健中心作为天津市唯一一家听力复筛和障碍诊治中心负责项目管理工作。本文对天津市2018年新生儿听力和耳聋基因联合筛查工作进行分析，了解本地区的听力障碍发生率，揭示耳聋基因的流行病学情况，及致聋基因与听力表型的关系，为耳聋基因诊断和遗传学咨询提供参考。
1.1 研究对象
选择2018年1月1日—12月31日在天津市全部助产机构出生的新生儿作为研究对象。纳入标准：①日龄为出生后48小时至28天；
②家长签署新生儿听力及耳聋基因联合筛查知情告知书并自愿参加筛查。排除标准：①患有新生儿呼吸窘迫综合征及先天性疾病（如先天性脑发育异常、先天性心脏病等）；
②生后7日内死亡的患儿。本研究通过天津市妇女儿童保健中心伦理委员会审批（No.津政发[2012]24号）。
根据听力学诊断结果分为听力正常组和听力障碍组；
听力障碍组分为双耳聋组和单耳聋组；
根据耳聋程度分为轻中度聋组和重度极重度聋组。
1.2 方法
1.2.1 听力筛查方法 在本市助产机构出生的新生儿在家属签署知情同意书的前提下进行新生儿听力筛查，同时根据《新生儿疾病筛查技术规范（2010年版）》新生儿听力损失高危因素内容，调查登记研究对象的听力障碍高危因素[2]。听力筛查未通过或有听力障碍高危因素者于生后42 天至天津市妇女儿童保健中心复筛；
听力复筛未通过者在生后3 个月内进行听力学诊断；
通过听力学诊断确诊为听力障碍的患儿进行临床干预。听力初筛采用德国MAICO的ERO-SCAN筛查型耳声发射仪（DPOAE）进行筛查；
听力复筛采用MAICO的MB11自动听性脑干反应仪（AABR）和DPOAE 进行听力测试；
听力学诊断包括声导抗和听觉电生理测试。采用美国GSI-33型中耳分析仪以1 kHz和226 Hz探测音进行声导抗测试。采用美国GSI Audera 听性脑干诱发电位测试仪在隔声屏蔽室进行听性脑干反应（ABR）测试。以ABR波V反应阈≤30 dB作为2～4 kHz反应阈正常的标准，以ABR 波V 反应阈＞30 dB 作为听力损失标准。听力障碍分级标准：ABR 波V 反应阈值31～50 dBnHL 为轻度聋；
51～70 dBnHL 为中度聋；
71～90 dBnHL为重度聋；
反应阈值≥91 dBnHL为极重度聋[3]。当双耳聋程度不同时以耳聋程度较低的一侧为标准。
1.2.2 耳聋基因检测方法 采集新生儿足跟血于滤纸片上，应用二代测序技术对我国人群常见4个耳聋基因20个位点进行检测。包括GJB2基因（235delC，35delG，167delT，299_300delAT，176_191dell6）、GJB 3基因（538 C＞T，547 G＞A）、SLC 26 A 4基因（281 C＞T，589 G＞A，IVS 7-2 A＞G，1174 A＞T，1226G＞A，1229C＞T，IVS15+5G＞A，1975G＞C，2027T＞A，2162C＞T，2168A＞G）、线粒体12SrRNA基因（1555A＞G，1494C＞T）。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 听力筛查
2018年全市助产机构共分娩102 610例新生儿，排除19例生后7日内死亡的患儿和拒绝参加新生儿听力筛查的21 例新生儿，最终纳入102 570 例新生儿进行听力筛查。其中听力初筛未通过者9 307 例（9.1%），有听力障碍高危因素10 405例（10.1%）。共15 992例（未通过听力筛查但无听力障碍高危因素5 587 例，有听力障碍高危因素但听力筛查通过6 685 例，既未通过听力筛查又有听力障碍高危因素3 720 例）应进行听力复筛，实际来诊10 568 例（66.1%）。10 568例听力复筛婴儿中684例未通过，应进行听力学诊断，实际完成423例（61.8%），最终确诊210例（0.2%）具有不同程度的听力障碍。
210例听力障碍患儿中双耳聋114例，单耳聋96例。双耳聋组中15例为极重度聋；
16例重度聋（双耳对称性重度聋6例，一耳极重度、一耳重度聋10例）；
20例中度聋（双耳对称性中度聋11例，一耳极重度、一耳中度聋5例，一耳重度、一耳中度聋4例）；
63例轻度聋（双耳对称性轻度聋48例，一耳极重度、一耳轻度聋3例，一耳重度、一耳轻度聋1例，一耳中度、一耳轻度聋11例）。单耳聋组96例患儿中极重度聋36例，重度聋11例，中度聋23例，轻度聋26例。
2.2 耳聋基因检测
102 570例新生儿中共72 866例进行了耳聋基因筛查，检出耳聋基因变异3 924例（5.4%），其中单基因纯合变异（均质变异）146例，单基因复合杂合变异14例，多基因复合杂合变异68例，单基因杂合变异（异质变异）3 696例。GJB2基因发生变异3 510例（4.8%），其中235delC位点1 294例，占耳聋基因变异患儿的33.0%；
SLC26A4基因发生变异3 244例（4.5%），其中IVS7-2A→G位点1 039例，占耳聋基因变异患儿的26.5%；
GJB3基因发生变异314例（0.4%），其中538C→T位点263例，占耳聋基因变异患儿的6.7%；
线粒体12SrRNA基因发生变异151例（0.2%），其中1555A→G位点143例，占耳聋基因变异患儿的3.6%。
2.3 不同组间耳聋基因变异率比较
进行听力学诊断的423例患儿中，听力障碍组耳聋基因变异率高于正常组；
听力障碍的210 例患儿中，双耳聋组的耳聋基因变异率高于单耳聋组；
114例双耳聋患儿中，重度极重度聋组的耳聋基因变异率高于轻中度聋组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。47例耳聋基因变异的听力障碍患儿中，双耳聋组纯合/复合杂合变异率高于单耳聋组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表1 不同分组耳聋基因变异率比较
表2 听力障碍患儿耳聋基因变异类型分析
2.4 随访
本中心将210 例听力障碍患儿转诊至康复机构接受后续的干预救助管理。截止至2019年12月，通过随访获知有45例患儿佩戴了助听器并定期进行言语功能训练；
28 例患儿暂缓佩戴助听器，需定期随诊；
其他患儿接受临床医学观察。
天津市听力筛查和诊断机构根据《新生儿听力筛查工作规范和技术规范》开展常规工作。2018年，新生儿听力筛查初筛未通过率9.1%，听力损失高危因素占比10.1%。经过复筛和诊断工作，最终确诊210 例听力障碍患儿，新生儿听力障碍率为0.2%。这与全国新生儿耳聋发生率报道一致。从全市筛查诊断系统发现部分婴儿由于失访后续未完成听力复筛和诊断。失访原因考虑为，①因医学知识匮乏存在认知的误区，家长认为儿童在日常生活中有听觉反应即为不聋；
②天津欠发达地区的复筛诊断率很低，路途遥远且后期就诊费用等是家长重点关注的问题。为此，《天津市妇女儿童健康提升计划（2021—2030年）》针对复筛和诊断的儿童进行了相应费用的减免政策，同时定期指派医生深入基层开展听力复筛工作，针对家长进行个体化的听力医学知识的健康教育工作。
儿童最常见的耳聋基因包括GJB 2基因、GJB 3基因、SLC26A4、线粒体12SrRNA基因。2012年天津市开展新生儿常见耳聋基因筛查项目，在国内率先开展4 个基因20 位点的筛查。本研究发现天津地区新生儿耳聋基因变异率为5.4%，高于国内其他地区的报道[4-7]。一方面天津市开展的耳聋基因筛查包括4 个基因20 个位点，比国内其他地区筛查更加全面；
另一方面新生儿耳聋基因变异率存在地域流行特点。有研究表明GJB 2基因变异导致了＞50.0%的遗传性耳聋，且变异位点最多见的是235delC[8]。本研究结果显示GJB2变异率为4.8 %，其中235 delC 位点占耳聋基因变异患儿的33.0 %，与我国GJB 2基因变异特点一致。本研究结果显示线粒体12 SrRNA 基因变异率为0.2%，针对这部分患儿应及时告知家长及母系家族人员终生禁用氨基糖苷类抗生素，避免药物性耳聋发生[9]。相关研究报道GJB2和SLC26A4基因变异所致耳聋以重度或极重度聋为主；
GJB2基因变异致聋一般表现为双耳聋，多呈对称性；
SLC26A4基因变异致聋可呈现双耳对称或非对称性的，听力障碍程度可有进行性改变[10-11]。本研究中，双耳聋的耳聋基因变异率高于单耳聋，重度极重度聋基因变异率高于轻中度聋，均符合致聋基因相关的听力表型特点。相关研究表明GJB 2基因纯合和杂合突变可导致的不同程度的听力损伤；
SLC26A4基因的纯合和复合杂合突变多表现重度聋或极重度聋[12-15]。本研究中双耳聋的纯合/复合杂合变异率高于单耳聋，但不同耳聋程度之间差异无统计学意义，这可能与本研究样本量较小有关，将来需要大样本数据进行验证。
新生儿听力和耳聋基因联合筛查项目开展近十年，已经成为天津市耳聋三级预防最有效的措施。《天津市妇女儿童健康促进计划卫生经济学评价报告》指出新生儿听力筛查项目成本效益比为1:23.9，具有良好的社会经济学效益。
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