赵 晶 甘广辉 马辰莺
调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)适用于临床各分期宫颈癌，包括术后辅助放疗以及根治性放疗。而放射性肠炎(radiation enteritis,RE)是宫颈癌放疗过程中最常见也是最重要的并发症，可分为急性期与慢性期，严重者或导致肠壁溃疡、穿孔甚至窦道形成等并发症，一方面影响宫颈癌患者的生活质量，另一方面导致患者放疗不耐受或放疗终止，严重影响治疗效果。如何预测急性放射性肠炎并减轻不良反应是宫颈癌放疗的工作重心。本研究通过分析50例宫颈癌IMRT患者危及器官(organ at risk，OAR)剂量-体积参数以及放疗相关不良反应的差异，分析急性RE的预测因素及评估方式，以期降低RE的发生率，并提高生活质量及治疗完成率。
1.1 研究对象
纳入标准：选取2017年9月至2018年6月在苏州大学附属第一医院放疗科接受盆腔局部放疗的宫颈癌患者51例，排除1例标本留取未符要求，共纳入50例。满足如下条件：①18～80岁；
②经病理确诊为宫颈癌患者；
③既往无肠道疾病、代谢疾病病史；
④具备良好的理解及沟通能力。排除标准：①有严重心、肝、肾功能不全；
②放疗过程及放疗后因出现严重并发症需终止治疗(如心肺肝肾功能不全、严重感染、重度骨髓抑制、阴道或直肠大出血、阴道直肠瘘、阴道膀胱瘘等)；
③拒绝参加本研究者。本研究已通过医院伦理委员会审批，入组患者均签署知情同意书。
1.2 宫颈癌外照射方法
1.2.1 放疗模拟定位 50 例患者于放疗准备前一晚服用缓泻剂清洁肠道和排气，空腹，采取仰卧位，采用真空垫固定。定位前1 h 排空膀胱，饮水800 mL，充盈膀胱。所有患者均采用飞利浦(Philips，Brilliance CT Big Bore)大孔径CT机进行模拟CT定位，全部行CT增强扫描，层厚5 mm。扫描范围为胸11椎体上缘至坐骨结节下5 cm。CT定位图像传输至瑞典Monaco(V5.1.1，Elekta)治疗计划系统。
1.2.2 放疗靶区勾画 治疗前常规进行MRI、CT或PET-CT等检查进行放疗前评估。按美国肿瘤放射治疗协作组织及日本临床肿瘤协作组织标准勾画宫颈癌盆腔外照射靶区及OAR。
(1) 术后辅助盆腔外照射靶区勾画：需先按国际妇产科联盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2018指南明确高危因素或中危因素，靶区包括盆腔淋巴引流区、阴道旁、阴道上部(结合侵犯情况)，并根据实际病情个体化勾画盆腔残留阳性淋巴结、可疑淋巴管囊肿、镜下阳性的韧带残端等。
(2) 根治性盆腔外照射靶区勾画：靶区包括肿瘤靶区(包括原发灶及盆腔阳性淋巴结)、宫颈、子宫、阴道(结合侵犯情况)、宫旁、盆腔淋巴引流区,并根据实际病情个体化勾画腹股沟淋巴引流区、腹主动脉旁淋巴引流区等。
(3) OAR勾画：包括直肠、膀胱、结肠、小肠、脊髓、双侧股骨头等，勾画范围包括PTV 上下各3 cm范围。
(4)勾画质控：所有患者均由同一位医师进行靶区及OAR勾画，再由同一位主任医师审核完成。
1.2.3 放疗计划设计 物理师采用Monaco 治疗计划系统按照统一参数进行7 野逆向动态IMRT 计划设计，通过分析可知X射线射束都有大小为6 MV的能量。95%以上的PTV达到处方剂量，PTV以外不可出现≥110% 的剂量热点，统一限制OAR的剂量：膀胱V40<50%,直肠V40<40%,结肠V40<30%,小肠V40<20%,股骨头V45<5%。
(1) 术后辅助IMRT靶区处方剂量：中危PTV1 45 Gy/ 25 次,高危PTV1 50.4 Gy/ 28 次，余靶区处方剂量可按根治性外照射方案执行。
(2) 根治性IMRT靶区处方剂量：盆腔淋巴引流区(PTV1)45 Gy/25次,宫旁区域(PTV2)50 Gy/25次,阳性淋巴结(PGTVnd)56 Gy/28次,若存在腹主动脉旁或腹股沟淋巴引流区进展,腹主动脉旁淋巴引流区(PTV3)36～40 Gy/20次,腹股沟淋巴引流区(PTV4)45 Gy/25次。
1.2.4 IMRT计划实施 采用瑞典医科达Synergy直线加速器实施IMRT，所有患者每周治疗5 次，每日1 次，每周进行至少1次锥形束CT(瑞典医科达)图像引导IMRT，保持每次治疗误差在3 mm以内。
1.3 宫颈癌化疗
50例宫颈癌患者中，18例采用同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，32例采用序贯放化疗(sequential chemoradiotherapy，SCRT)。化疗方案每21天给药一次，中位周期为3周(范围2～4周)。化疗方案包括紫杉醇联合卡铂或顺铂，相关化疗方案按照NCCN指南确定并调整所有剂量。
1.4 临床资料收集
(1)一般资料采集：收集患者年龄、体重、身高、体重指数(Body Mass Index，BMI)、年龄校正Charlson合并症指数(age-adjusted Charlson Comorbidity Index，aCCI)(评分细则详见附录)、病理资料、HPV、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、危险度评级、国际妇产科联盟(FIGO)2018分期信息、手术情况、放化疗情况等。
(2)急性RE资料收集：在放疗期间每2周监测所有患者的不良反应，包括腹泻、腹痛、结肠炎、肛门坠胀、便血，RE的诊断及分级标准依据美国国立卫生研究院常见不良反应事件评价标准(CTCAE 5.0)进行评估，根据不良反应评分，设立了严重急性放射性肠炎评分系统(severe acute radiation enteritis scoring system，SARE-SS)， SARE-SS=腹泻+腹痛+结肠炎+肛门坠胀+便血的CTCAE评分之和，当评分≥3分被认为发生SARE。由多名经验丰富放射肿瘤学专家及消化内科专家根据患者临床症状以及辅助检验结果诊治SARE。
(3)放疗计划参数收集：IMRT体积归一的优化后计划，将100%的PTV处方剂量覆盖到95%的靶区体积，统计宫颈癌患者OAR剂量-体积关系，统计不同OAR剂量-体积关系记为Vx。
1.5 统计学处理
2.1 入组宫颈癌患者的一般资料比较
纳入50 例宫颈癌患者,其中14例接受了根治性放疗，35例接受了术后辅助盆腔外照射治疗,另有1 例术后患者因阴道切缘距肿瘤边界2 cm接受了盆腔外照射联合后装阴道补量放疗，18例采用同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，32例采用序贯放化疗(sequential chemoradiotherapy，SCRT)。化疗方案每21天给药一次，中位周期为3周(范围2～4 周)。化疗方案包括紫杉醇联合卡铂或顺铂，相关化疗方案按照NCCN指南确定并调整所有剂量。其中，发生RE患者42例，未发生RE患者8例，发生SARE患者15例，未发生SARE 35例。具体临床因素详见表1。对发生SARE及未发生SARE患者进行单因素分析，发现发生SARE患者年龄显著小于未发生SARE患者(47.5岁 vs.53.0岁，95%CI OR：0.930，P=0.027)，CCRT患者SARE发生率显著高于SCRT患者(95%CI OR：6.042，P=0.006)(表2)。
表1 患者的基线特征(n=50)
表2 宫颈癌SARE与无SARE患者的一般资料比较
2.2 发生SARE患者及未发生SARE患者宫颈癌IMRT计划OAR剂量-体积差异比较
50例宫颈癌中，根治性放疗组采取全盆腔+宫旁局部推量放疗，术后辅助放疗组采取全盆腔预防剂量放疗。在SARE组中，小肠V20、V25、V30、V40，直肠V40，结肠V40高于未发生SARE患者，但统计学未见明显差异(P均>0.05)。见表3。
表3 宫颈癌SARE与无SARE OAR剂量-体积差异比较
2.3 发生SARE患者及未发生SARE患者宫颈癌IMRT相关急性不良反应发生比较
50例宫颈癌患者IMRT开始后无明显的恶心、呕吐、纳差、消化不良等上消化不良反应表现，主要放疗相关不良反应包括腹泻、腹痛、结肠炎、肛门坠胀、便血及骨髓抑制，所有不良反应为1～3级，未出现3级以上不良反应。对于RE的观察如下(见图1)：放疗开始后第2周，腹泻、腹痛、结肠炎、肛门坠胀、便血的发生率分别为28%、22%、8%、20%、6%，第4周时5种临床不良反应的发生率为56%、36%、16%、26%、18%，外照射结束时不良反应发生率达到顶峰，分别为74%、42%、24%、34%及30%。发生SARE的宫颈癌患者放疗不良反应主要体现在1～3级的腹痛、结肠炎、肛门坠胀与便血(P均<0.05)，见表4。
表4 宫颈癌SARE与无SARE患者急性放疗反应发生率比较/例
图1 50例宫颈癌患者IMRT期间RE相关不良反应发生率
2.4 评估IMRT计划OAR剂量-体积参数预测SARE发生的特异性与灵敏度
通过ROC曲线分析小肠V20、小肠V30、小肠V40、结肠V40、直肠V40预测急性/严重急性RE发生的特异性及灵敏度，曲线下面积AUC均<0.60，且P均>0.05，表明单一OAR剂量-体积参数尚不足以预测急性/严重急性RE的发生(表5)。
表5 IMRT计划OAR剂量-体积参数预测急性/严重急性RE发生的特异性与灵敏度
宫颈癌在中国女性恶性肿瘤中发病居第6位，死因居第8位，尽管其年龄标化死亡率较30年前有所降低[1]，但研究显示，2005至2015年全国城乡宫颈癌标化发病率呈显著上升趋势[2]，且发病年龄趋于年轻化[3]，高峰发病年龄在25～45岁育龄期女性。随着放疗设备的优化及放疗技术的发展，宫颈癌根治后5年存活率取得了较为满意的效果，据中科院肿瘤医院公布数据，宫颈癌5年存活率I期可达到91.5%、Ⅱ期74.2%～74.5%、Ⅲ期56.5%～61.1%、Ⅳ期22.4%～28.6%[4]。随着宫颈癌患者OS的延长，放疗相关毒性反应以及患者生活质量的改变越来越受到临床放疗医师的重视。
宫颈癌盆腔外照射相关的毒性反应主要包括血液系统反应、消化系统反应及泌尿系统反应[5]。与传统二维放疗及三维适形放疗相比，IMRT技术在国内各大放疗中心已得到广泛应用。在妇科肿瘤的治疗中，近年来IMRT临床应用率逐渐提升，IMRT可获得满意靶区覆盖剂量的同时有效降低OAR的受照剂量[6-7]，如直肠与小肠的V45[8]，亦可降低骨髓的毒性反应[9]。肠道系早反应组织，100 cm2小肠、结肠、直肠的TD5/5分别为50 Gy、45 Gy、60 Gy。在现有IMRT技术条件下，尽管RE发生率及严重程度较前有所下降，但仍不可避免。此外，由于临床病历记录的欠缺及评估毒性反应体系不健全，轻度RE常被低估[10]。Folkert MR 等[11]分析34例中高危早期宫颈癌中使用术后盆腔 IMRT同步顺铂化疗的毒性反应，研究发现，32.3%的患者出现3～4级血液学毒性，2.9%的急性3级胃肠道毒性，没有更高的毒性反应。在本研究中，发生SARE患者年龄显著小于未发生SARE患者(47.5岁 vs.53.0，95%CI OR：0.930，P=0.027)，CCRT患者SARE发生率显著高于SCRT患者(95%CI OR：6.042，P=0.006)，这与既往临床研究结果较为一致。Heijkoop ST等[12]对138例局部晚期宫颈癌放疗相关急性RE的不良反应与生活质量的动态变化进行分析，发现放疗开始后第5周，RE症状最显著。尽管大多数症状在前5周逐渐加重，但腹泻和肠痉挛在前3周内已显著增加，但两者均在放疗第 5 周达到平台期。郑敏等[13]发现，急性放射性直肠炎发生的平均时间为放疗后(23.06±12.01)天。上述研究结论与本研究中急性RE的发生发展时间规律基本一致，急性RE的主要症状包括腹泻、腹痛、结肠炎、肛门坠胀、便血，其中不良反应发生率最多症状为腹泻，部分伴有1～3级血液系统毒性，同时也发现发生SARE的宫颈癌患者放疗不良反应主要体现在1～3级的腹痛、结肠炎、肛门坠胀与便血(P均<0.05)。
Hyun[14]及Bunt[15]两个研究团队分别发现，影响放射性直肠炎最重要的因素是直肠受照总剂量，同时也受到放疗技术、分割剂量、直肠受照总量/总体积、直肠受照剂量体积比、照射剂量分布均匀情况等影响[16-18]。此外，患者相关的个体因素如炎症性肠病、胶原血管疾病、腹盆腔手术史、盆腔炎性病史、糖尿病等影响辐射剂量和体积的确定[19]。对于宫颈癌患者而言，CCRT有益于放疗增敏的同时，也会增加RE的发生率[20]。本研究发现，SARE组中，小肠V20、V25、V30、V40，直肠V40，结肠V40高于未发生SARE患者，但统计学未见明显差异，也尚未证实发生急性RE及RE严重程度与物理参数相关，考虑与样本量偏小相关，需后期进一步扩大样本量进行进一步分析及验证。
综上所述，宫颈癌IMRT过程中，胃肠道毒性发生的时间模型随放疗开展而逐渐递增，在放疗结束时到达峰值，主要不良反应为腹泻、腹痛、结肠炎、肛门坠胀、便血，发生SARE的宫颈癌患者放疗不良反应主要体现在1～3级的腹痛、结肠炎、肛门坠胀与便血。发生SARE患者年龄显著小于未发生SARE患者，CCRT患者SARE发生率显著高于SCRT患者。SARE组小肠V20、V25、V30、V40，直肠V40，结肠V40高于未发生SARE患者，但统计学未见明显差异，也尚未证实RE的发生发展与剂量-体积参数单纯相关，后期研究将扩大样本，同时纳入更多相关因素分析，以探寻预测RE的临床因子并降低临床严重RE的发生。
猜你喜欢勾画靶区盆腔放疗中CT管电流值对放疗胸部患者勾画靶区的影响现代仪器与医疗(2021年6期)2022-01-18放疗中小机头角度对MLC及多靶区患者正常组织剂量的影响现代仪器与医疗(2021年5期)2021-12-02MRI影像与CT影像勾画宫颈癌三维腔内后装放疗靶区体积的比较国际放射医学核医学杂志(2020年4期)2020-07-27不是所有盆腔积液都需要治疗中国生殖健康(2019年3期)2019-02-01找一找小学生导刊(低年级)(2016年6期)2016-07-02我国反腐败立法路线图如何勾画公民与法治(2016年8期)2016-05-17鼻咽癌三维适型调强放疗靶区勾画的研究进展西南军医(2016年2期)2016-01-23坐骨神经在盆腔出口区的 MR 成像对梨状肌综合征诊断的临床意义新疆医科大学学报(2015年10期)2015-12-26一次调研清晰勾画——境外资本办医路线图中国卫生(2015年11期)2015-11-10彩超引导下经直肠行盆腔占位穿刺活检1例西南军医(2015年2期)2015-01-22
