王银娥
(苏州大学附属常州老年病医院(常州第七人民医院)，江苏 常州 213001)
类风湿关节炎(RA)是一种系统性自身免疫疾病，好发于中老年人，早期患者会出现单个或多个手指、足趾关节对称性肿痛，其中以近端指间关节、掌间关节、腕关节及足关节较为常见，如不及时治疗可导致关节畸形，关节功能丧失，严重损害患者的生活质量〔1〕。甲氨蝶呤是治疗RA的基础用药，可减弱细胞内二氢叶酸还原酶活性，使胸腺嘧啶嘌呤合成受抑、中性粒细胞的趋化作用减弱，从而抑制促炎因子的释放，改善关节损伤〔2〕。但部分RA患者病情较重，单一用药短期的治疗效果不佳，且长期使用甲氨蝶呤会引起患者肝功能异常、骨髓抑制及胃肠道反应。因此，需联合其他治疗方法强化甲氨蝶呤的治疗效果。枸橼酸托法替布是一种两面神激酶(JAK)通路抑制剂，通过抑制JAK的磷酸化，抑制信号传导及转录激活蛋白(STAT)磷酸化，可使下游炎症细胞因子合成减少，达到减轻患者炎症反应的目的，进而抑制滑膜因炎性刺激持续增厚，改善病情〔3〕。由此，考虑枸橼酸托法替布可提升甲氨蝶呤治疗老年RA的治疗效果。本研究旨在探讨甲氨蝶呤、枸橼酸托法替布联用治疗老年RA的疗效。
1.1一般资料 选取2020年1月至2021年12月苏州大学附属常州老年病医院80例老年RA患者，以随机数字表法分为两组各40例。对照组女31例，男9例；
年龄61～71岁，平均(65.82±1.23)岁；
病程3～10年，平均(5.26±0.73)年。观察组女29例，男11例；
年龄61～72岁，平均(66.32±1.38)岁；
病程2～11年，平均(5.22±0.72)年。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可对比性。患者签署知情同意书。纳入标准：①RA符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》〔4〕中的诊断标准，且经体格检查、影像学检查证实；
②入院前未接受相关康复治疗，如推拿、牵引及针灸等；
③患者情绪稳定，依从性良好，可配合本次研究；
④四肢健全可进行康复训练。排除标准：①合并严重肝、肾功能不全或重要脏器损伤；
②患有神经病变和其他疼痛性疾病；
③入院前4 w内服用过慢作用抗风湿药物；
④合并恶性肿瘤或全身感染性疾病；
⑤合并重度贫血或白细胞、血小板减少。
1.2治疗方法 所有患者行疾病知识教育、行为辅助治疗、抗感染治疗、感染控制及并发症干预，督促患者注意减轻劳动强度，戒烟戒酒，配合功能性锻炼。对照组应用甲氨蝶呤治疗：口服甲氨蝶呤片(湖南正清制药有限公司，国药准字H19983205，规格：2.5 mg/片)，10 mg/次，1次/w，连续治疗3个月。观察组在对照组基础上应用枸橼酸托法替布治疗：口服枸橼酸托法替布片，厂家：正大天晴药业集团南京顺欣制药，国药准字：H20193281，规格5 mg/片，5 mg/次，2次/d，连续治疗3个月。
1.3观察指标及评价标准 (1)疼痛程度：采用视觉模拟评分(VAS)〔5〕评估两组治疗前，治疗1、2、3个月时的疼痛程度，该表Cronbach α为0.763，评分0～10分，0分：完全无痛；
10分：剧烈疼痛，无法忍受，得分越高表示疼痛越严重。(2)炎症因子：于治疗前后，取患者静脉血5 ml，常规取血清，以酶联免疫吸附试验检测血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6水平，试剂盒购自上海慧颖生物科技有限公司。(3)症状体征：于治疗前后，记录患者关节压痛数、关节肿胀数及晨僵时间。(4)Oswestry功能障碍指数(ODI)〔6〕及健康评估问卷(HAQ)〔7〕评分，①ODI：Cronbach α为0.859，包括疼强度、自理能力、步行等10项问题，每项分值为0～5分，分值越高表示明显功能障碍越明显，计分方法为实际得分/50(最高得分)×100%，得分越高表示关节功能障碍越严重。②HAQ：Cronbach α为0.785，包括自己能否穿衣、梳头、洗盆浴等20个问题，无困难计0分，有些困难计1分，很困难计2分，不能做计3分，总分0～60分，总分越高表明患者关节功能越差。(5)不良反应：记录治疗期间不良反应发生情况，包括恶心呕吐、白细胞数下降、上呼吸道感染、肝酶异常升高等。
1.4统计学方法 采用SPSS25.0软件进行t检验、重复度量方差分析及χ2检验。
2.1治疗前后两组疼痛程度比较 治疗1、2、3个月时，两组VAS均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。
表1 两组不同时间VAS比较分，n=40)
2.2治疗前后两组炎症因子水平比较 治疗3个月，两组炎症因子水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表2。
2.3治疗前后两组症状体征比较 治疗3个月，两组关节压痛数、关节肿胀数均较治疗前减少，晨僵时间降低，且与对照组比较，观察组关节压痛数、关节肿胀数更少，晨僵时间更短(P<0.05，P<0.001)。见表2。
2.4治疗前后两组ODI及 HAQ评分比较 治疗3个月，两组ODI、HAQ均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)。见表2。
2.5两组不良反应比较 治疗期间，观察组不良反应发生率〔7例(17.50%)；
恶心呕吐2例(5.0%)、白细胞数下降2例(5.0%)、上呼吸道感染1例(2.5%)、肝酶异常升高2例(5.0%)〕与对照组〔5例(12.50%)；
恶心呕吐1例(2.5%)、白细胞数下降2例(5.0%)、肝酶异常升高2例(5.0%)〕差异无统计学意义(χ2=0.392,P=0.531)。
表2 治疗前后两组炎症因子、症状体征、ODI及HAQ评分比较
RA发病机制迄今尚未完全明确，现一般认为机体免疫系统异常激活会导致大量不良免疫细胞在体内增殖，引起免疫失衡，促使促炎因子大量释放，诱发炎症反应，最终导致机体器官炎症和损伤，诱发RA〔8〕。当前，临床常用甲氨蝶呤治疗RA，可干扰细胞内叶酸合成，阻碍细胞内DNA和RNA的合成，具有免疫抑制和抗炎效果〔9〕。但因部分患者病情较重，单一应用甲氨蝶呤的疗效不足，需联合其他治疗方法以提高治疗获益。枸橼酸托法替布能阻止STAT磷酸化，对多种炎症细胞因子的合成和分泌均有一定阻断作用，具有良好的抗炎效果〔10〕。
甲氨蝶呤为临床常用的抗风湿药物，具有抑制二氢叶酸还原酶活性作用，从而抑制尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，阻止炎症细胞遗传因子DNA的合成，从而减少hs-CRP、TNF-α及IL-6的分泌，缓解患者关节炎症反应，减轻其疼痛程度〔11〕。此外，甲氨蝶呤可干扰细胞对叶酸的利用，影响细胞嘌呤和嘧啶代谢，造成炎症细胞代谢受阻，从而减轻机体炎症反映〔12〕。枸橼酸托法替布中的托法替布能选择抑制JAK3，可阻断JAKs介导的一系列细胞因子信号通路，对异常免疫信号的传导有阻碍作用，多途径抑制多个促炎症细胞因子的产生及效应，阻断炎症的级联放大反应，从而有效缓解患者疼痛〔13，14〕。
本研究结果还表明枸橼酸托法替布联合甲氨蝶呤可改善RA患者症状体征及关节功能。分析原因，甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布治疗可减轻患者炎症反应，缩短慢性炎症存在时间，减少由炎症刺激反应所导致滑膜逐渐增厚、纤维化及不可逆骨质破坏的发生，从而改善关节功能〔15〕。枸橼酸托法替布对机体刺激性小，对其他酪氨酸激酶抑制作用微弱，不良反应发生范围小。
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