王 慧，王思奇，娄鉴娟，邹启桂，王守巨
1南京医科大学第一附属医院放射科，江苏 南京 210000；
2南京中医药大学附属南京中医院放射科，江苏 南京210000
2013版美国放射学会乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）词典指南中提出，除了弥漫分布的无定形钙化，其它分布类型的无定形钙化风险等级在BI-RADS 4B及以上［1］，意味着对于可疑无定形钙化都需要进行活检［1-2］。BI-RADS指南对乳腺X线摄影的分类可能导致过度诊断或假阳性［3］。早期一些学者对于无定形钙化的临床处理意见为需要活检，因其高危发病率在BIRADS 4B范围［4-6］。有学者提出疑问：如果对于无定形钙化更细致的处理，是否可以降低其活检率［7］？过度活检，不仅给患者带来心理和生理上的副作用，而且造成了不必要的医疗资源浪费。有学者通过列线图研究得出，在乳腺X线摄影上，钙化的分布、最大直径和数量是恶性无定形钙化的独立预测因子［8］。随着影像设备的进步和发展，磁共振作为乳腺检查的常用手段越来越被临床医师及患者所接受，尤其是动态增强对比磁共振（DCE-MRI）成为了乳腺癌检查的最敏感的成像方法［9-11］。既往研究指出可以利用乳腺DCE-MRI对可疑钙化进行良恶性诊断，提出乳腺DCE-MRI有助于减少不必要的活检［12-14］，但是目前罕有利用乳腺X线及乳腺MRI两种诊断方法对无定形钙化这个分支进行更细致地探讨研究。且可疑无定形钙化作为可疑钙化的种类之一其异质性很大［10］，近年有学者针对集群分布的无定形钙化进行了良恶性的研究［3,15］，得出集群分布的无定形钙化发生乳腺癌的概率较小。本研究旨在通过定量评估的方法，联合乳腺X线和DCE-MRI检查，对可疑无定形钙化进行风险分层，来探讨影响判断可疑无定形钙化诊断良恶性的各种因素，该研究方法及内容目前尚无相关报道。
1.1 一般资料
回顾性分析2019年6月1日～2021年6月1日在我院进行乳腺X线检查的所有患者，参照2013年第5版BI-RADS诊断标准。纳入标准：乳腺X线摄影包括基本头尾位及内外斜位，磁共振各扫描序列完整；
乳腺X线摄影检查结果为无定形钙化的患者；
乳腺MRI检查在初次乳腺X线检查后且在活检穿刺术或外科手术前进行；
所有影像图像质量清晰，无伪影；
术后临床病理等相关资料完整。排除标准：无定形钙化呈弥漫分布；
乳腺MRI检查时间距乳腺X线检查时间间隔超过12月。最终纳入118例患者，均为女性，有2例患者均有2处病灶，总计120个病灶，流程图（图1）。患者年龄46.7±9.7岁，中位年龄46岁。绝经状态：绝经前89例，其中良性病变57例，恶性病变32例；
绝经后29例，其中良性病变11例，恶性病变18例。绝经前和绝经后人群在可疑无定形钙化良、恶性判断的差异有统计学意义（P<0.05），其余3个因素在良恶性判断中的差异无统计学意义（P>0.05，表1）。在120例病灶中，50例（41.6%）经组织学证实为恶性病灶；
余下70例病灶中，有64例病灶经组织学活检为良性病灶，另外6例病灶经过12月及以上的定期乳腺X线复查（中位随访时间25.5月），视为病灶性质稳定，判断为良性病灶。本研究获得我院伦理评审委员会批准。
图1 本研究数据流程图Fig.1 Flowchart shows the data in this study.BI-RADS:Breast imaging-reporting and data system.
表1 患者一般资料Tab.1 General data of patients[n(%)]
1.2 仪器与诊断
1.2.1 乳腺X线设备 采用全数字化乳腺X线机（Selenia,Hologic,USA），双侧乳腺采用头尾位及内外斜位摄影体位拍摄。
1.2.2 乳腺磁共振设备 扫描磁共振机器为1.5T（MGAGNETOM Aera XJ,Siemens,Germany），所有患者采用俯卧位。（1）横轴位TIRM（TR/RE:5320/57 ms），视野：340 mm×340 mm，矩阵：384×307，翻转角度：150°，层厚：4 mm。（2）横轴位扩散加权成像（DWI）（b值为50、800 s/mm2，TR/RE:7600/66 ms），视野：350 mm×210 mm，矩阵：180×144，翻转角度：180°，层厚：5 mm。（3）DCE 序列（TR/TE: 3.90/1.66 ms），视野：360 mm×360 mm，矩阵：320×288，翻转角度：10°，层厚：1.5 mm，像素：1.1 mm×1.1 mm×1.5 mm，时间分辨率：1 min。造影剂为Gadolinium-DTPA，注射剂量0.1 mmol/kg，注射速率3 ml/s，生理盐水20 mL。（4）矢状位脂肪抑制T2WI（TR/RE: 4000/70 ms），视野：250 mm×250 mm，矩阵：320×224，翻转角度：80°，层厚：4 mm。
1.3 可疑无定形钙化定义
根据第5版BI-RADS定义，无定形钙化是可疑钙化的一种，它的直径小于0.5 mm，形态上小而模糊，是一种无典型特征的钙化。弥漫分布常为良性表现，而集群、区域、线样及段样分布的无定形钙化BI-RADS等级为4B及以上，需提示临床活检，这4种分布类型的无定形钙化是本次研究的纳入病例，即可疑无定形钙化。
1.4 影像诊断流程
所有病例由2位工作10年以上从事乳腺影像诊断工作的医师进行双盲阅片，诊断标准依照2013年第5版BI-RADS进行描述分类，筛选病例并进行风险评估，以病理结果为金标准，定量分析各种影响因素对可疑无定形钙化良恶性结果判断的影响。部分患者拒绝活检（与临床医师沟通后选择继续随访观察），在随访过程中，如果可疑无定形钙化在乳腺X线片上形态、大小、密度稳定保持不变超过12月，则视可疑无定形钙化为良性病灶。
1.5 统计学分析
采用SPSS23.0及Medcalc统计学软件对数据进行统计分析，以病理结果为金标准。计算乳腺MRI对可疑无定形钙化的诊断实验性指标，包括敏感度、特异性、阳性预测值及阴性预测值。计量资料进行正态性检验，符合正态分布的资料行成组资料t检验；
计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。绘制ROC曲线，计算各影响因素的曲线下面积（AUC）及95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 乳腺DCE-MRI诊断结果及诊断性能
120例病灶经过DCE-MRI诊断后，BI-RADS分类和病理对照（图2A、表2），本研究乳腺DCE-MRI对可疑无定形钙化敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为100%、71.4%、71.4%、100%。
图2 可疑无定形钙化各影响因素ROC曲线图Fig.2 ROC curve of each factor affecting suspicious amorphous calcification.AUC:Area under the curve;DCE-MRI: Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging.
表2 120例病灶BI-RADS分类和病理对照Tab.2 Classification and pathologic comparison of BI-RADS in 120 cases[n(%)]
2.2 定量分析影响可疑无定形钙化诊断准确性的各种因素
2.2.1 钙化分布 在乳腺X线摄影中，集群分布病例占比最多。集群分布及区域分布的可疑无定形钙化恶性率均小于50%，属于BI-RADS 4B分类。线样分布病例组数较少，无法进行定量分析。其余3组钙化分布中，集群分布的AUC最大，为0.895（95%CI：0.798～0.955）。集群分布及区域分布两种分布类型钙化的差异有统计学意义（P<0.05，表3、图2B～D）。
表3 定量分析可疑无定形钙化良恶性判断的影响因素Tab.3 Quantitative evaluation of the benign and malignant factors of suspicious amorphous calcification.
2.2.2 伴随征象 所有病例中，有75例为纯无定形钙化病灶，其中57例为良性，18例为恶性，恶性率为24%。其余45例病灶为无定形钙化伴随相关征象（肿块、不对称、结构扭曲、乳头收缩、皮肤增厚），其中13例为良性，32例为恶性，恶性率为71.1%。两组分类诊断敏感度均为100%，其中纯钙化组特异性最高，为80%，AUC最大，为0.904（95%CI：0.813～0.960）。（表3、图2E～F）。
2.2.3 DCE-MRI表现 经过乳腺DCE-MRI诊断，无强化有30例，均为良性。有强化有90例。3种强化类型诊断敏感度均为100%，点状强化特异性最高，为94.4%，AUC 最大，为0.972（95%CI：0.785～1.000，P<0.05，表3、图2G～I）。
2.2.4 有无伴随征象对DCE-MRI诊断性能评估的影响按钙化分布类型分组各恶性率为：集群45.7%，区域25%，线样100%，段样54.6%，其中集群及区域分布的可疑无定形钙化风险等级为BI-RADS 4B。在纯钙化组中，区域及集群两者的恶性率分别降至8%和27.9%，特异性则增高至76.1%和87.1%（表3、表4）。
表4 有无伴随征象对区域及集群分布可疑无定形钙化DCE-MRI诊断性能的影响Tab.4 The influence of associated features on the diagnostic performance of DCE-MRI in suspicious amorphous calcification with regional and grouped distribution
2.3 典型病例
病例1（图3），女性，44岁，乳腺X线摄影见左乳外上象限一处集群分布的可疑无定形钙化，CC 位（图3A）、MLO位（图3B）及可疑无定形钙化局部放大图（3倍放大），乳腺X线诊断BI-RADS 4B。经乳腺MRI检查，TIWI呈等信号（图3C），脂肪抑制T2WI呈高信号（图3D），DWI呈高信号（图3E），经动态增强扫描后，乳腺背景实质强化呈少许强化，对应乳腺X线片钙化处呈多发点状明显强化（图3F），矢状位可见强化病灶呈段样分布（图3G），DCE-MRI BI-RADS分类4C，最终病理结果为导管内癌（I～II级）。病例2（图4），女性，47岁，乳腺X线摄影见左乳外上象限一处区域分布的可疑无定形钙化，CC位（图4A）及可疑无定形钙化局部放大图（3倍放大），MLO位（图4B）。乳腺X线诊断BI-RADS 4B。经乳腺DCE-MRI检查，TIWI呈等信号（图4C），脂肪抑制T2WI呈等信号（图4D），DWI信号无异常（图4E），经动态增强扫描后，乳腺背景实质强化呈轻度强化，对应乳腺X线片钙化处未见明显强化（图4F），矢状位可见亦未见异常强化灶（图4G），DCE-MRI BI-RADS分类2，最终病理结果左乳纤维囊性乳腺病。
图3 经乳腺DCE-MRI判断为恶性可疑无定形钙化病例Fig.3 The case which was diagnosed malignant suspicious amorphous calcification by DCE-MRI.A: Craniocaudal;B:Mediolateral oblique and local magnification of suspected amorphous calcification(3×magnification);C:Axial T1WI sequence;D:Axial TIRM sequence;E:Axial DWI sequence;F:Axial DCE sequence;G:Sagittal DCE sequence.
图4 经乳腺DCE-MRI判断为良性可疑无定形钙化病例Fig.4 The case which was diagnosed benign suspicious amorphous calcification by DCE-MRI.A: Craniocaudal and local magnification of suspected amorphous calcification (3×magnification);B: Mediolateral oblique;C: Axial T1WI sequence;D:Axial TIRM sequence;E:Axial DWI sequence;F:Axial DCE sequence;G:Sagittal DCE sequence.
本研究显示，经过乳腺X线检查，可疑无定形钙化的恶性率为41.7%，其恶性率高于前期报道的一些文献［3,816-17］。分析原因，一方面是由于纳入标准的差异导致的，本研究纳入的病例群体来源于医院重点人群筛查或专科性检查群体，而非机会性筛查群体[3]；
另一方面考虑是因为本研究排除了弥漫分布的无定形钙化，减少了整体病例的阳性预测值［17］。总病例中45例有伴随征象，75例无伴随征象，即为纯钙化组。如果将研究入组标准改为纯钙化组病例，恶性率则降为24%，DCE-MRI诊断特异性也由原来的71.4%提高至80%，且其他各诊断性能均有提高。有研究通过乳腺X线诊断结果表明［15］，对于集群分布的钙化群体可疑避免筛检，活检会导致假阳性及过度诊断，因病理结果大多为导管原位癌［18］，而导管原位癌定期随访不影响临床处理［19-20］。与既往研究不同的是，本研究涵盖了所有分布类型的可疑无定形钙化，数据结果显示区域分布及集群分布两组钙化恶性率均在BI-RADS 4B范围内，线样及段样分布的恶性率在BI-RADS 4C及以上。近期研究结果着眼于钙化本身的一些特征进行恶性风险分层［8］，本研究根据BIRADS指南，在钙化有无伴随征象进行了分类研究，得出伴随征象对于可疑无定形钙化良恶性的判断也有着较大的影响。本组研究中，纯钙化组中区域分布的病例恶性率最低，对良恶性判断的准确率较高，可以避免不必要的活检。
可疑钙化在乳腺MRI上不能直接显示，但是DCEMRI对新血管生成诱导的组织血管化非常敏感，在静脉注射造影剂后对比剂在恶性病变血管外间隙传播速度更快，使得恶性病灶早期强化明显［21-22］。本研究显示，DCE-MRI诊断具有高敏感度，与既往研究［13］观点一致，所有恶性病变经过DCE-MRI检查后均被检出。本研究结果DCE-MRI对可疑无定形钙化诊断的敏感度、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为100%、74.1%、74.1%、100%。既往一项Meta 分析提出观点：乳腺DCE-MRI可以用于BI-RADS 4类可疑钙化的诊断，其中病灶是否有强化的指标是判断良恶性较好的诊断标准［23］。本研究中DCE-MRI检查后无强化的病例共30例，均为良性，本研究结果与其结果一致，可以减少不必要的活检。除此之外，在有强化的病例中，本研究也总结出点状强化的病灶恶性率最低，特异性最高，对于良性病灶的筛选有明显的优势。
可疑无定形钙化为可疑钙化中最难以鉴别良恶性的钙化种类，且日常此类病例居多，本研究可以解决日常工作中较棘手的问题，且本次研究利用乳腺X线及乳腺MRI两种检查方法，通过定量的方法对可疑无定形钙化的影响因素进行分析，讨论各种因素对诊断准确性的影响程度，在国内外罕有报道。但是本研究存在几个研究局限：首先，这是一个单一机构的回顾性研究，且没有评估2位诊断医师的诊断差异性，对于有意见不符的病例均经过放射科会诊后下最终结论，符合日常工作的流程。其次，病例数量有限，可能会导致一些数据及统计学上的差异，今后的研究会进一步增加病例数以支持或改正。最后，少数患者判为良性结果是基于乳腺X线随访结果稳定，不是经过活检或手术。虽然这不是可疑无定形钙化的标准处理方法，但是也是经过与临床医师的沟通及患者本人的意愿而选择的最终处理方式。
综上所述：伴随征象在诊断可疑无定形钙化的良恶性判断上有着重要的意义，在诊断特异性上，无伴随征象组比有伴随征象组有明显的提高。区域分布的纯可疑无定形钙化可以选择临床随访，因为其较低的恶性率，规范的定期临床随访基本不会影响临床处理。同时本研究体现出DCE-MRI诊断的高敏感度，所有恶性病变均被检出，尤其是点状强化的病灶，诊断特异性达94.4%，对于可疑无定形钙化的良恶性判断也有很大的价值。
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