王 磊 顾知恩 翟嘉威,2 陈 悦,2 徐钰莹,2 张 彤 杨宇飞
(1 中国中医科学院西苑医院肿瘤诊疗部,北京,100091; 2 北京中医药大学,北京,100029)
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤,根据世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)发布的全球癌症统计,2020年我国新增结直肠癌患者555 477例,发病占比12.2%,全国排名第2位,新增死亡病例286 162例,死亡率9.5%,排名全国第5位[1]。预计截至2022年我国结直肠癌发病人数为592 232例,死亡人数为309 114例,严重威胁国民健康[2]。转移性结直肠癌绝大部分无法治愈,五年生存率仅14%[3]。约有25%的患者初发即为转移性结直肠癌,另有25%在确诊后发生转移,约占全部结直肠癌总数的50%[4],同时转移性结直肠癌的医疗费用是所有分期中最高的[5]。研究表明中医治疗可为转移性结直肠癌患者带来临床获益,具有独特的疗效[6]。中医药常常被广泛运用于转移性结直肠癌的临床治疗,且中医药在转移性结直肠癌的治疗过程中积累了丰富临床经验,值得在转移性结直肠癌的治疗中推荐。
中华中医药学会委托中国中医科学院西苑医院肿瘤诊疗部制定转移性结直肠癌相应的中医诊疗指南,并于2023年2月6日在《中国实验方剂学杂志》网络首发。本指南在全面检索中医药治疗转移性结直肠癌文献,采纳当前国内外最佳证据、专家经验及患者意愿,根据《世界卫生组织指南制定手册》的指南制定流程、《基于证据体的中医药临床证据分级标准》以及中华中医药学会团体标准管理办法等要求,并结合中医诊疗特色以及我国临床实际情况制定。本指南负责起草单位:中国中医科学院西苑医院。本指南参与起草单位:北京肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、中国中医科学院东直门医院、上海中医药大学附属龙华医院、江苏省中医院、广东省中医院。本指南主要起草人:杨宇飞、刘建平、侯丽、冯利、张海波、赵爱光、费宇彤、许云、王建彬、姚俊涛、吴瑾、李艺、曹旸、王维、张彤、王晰程、何文婷。
当前国内外并无转移性结直肠癌中医诊疗相应的指南,中医诊疗转移性结直肠癌没有形成统一的规范性文件,导致不同地区不同医务人员对转移性结直肠癌的诊疗水平存在较大差距。制定中医诊疗转移性结直肠癌指南有利于规范中医药诊疗行为,并能提高当前转移性结直肠癌的中医诊疗水平。由中西医结合肿瘤学的专业临床医师团队、循证医学专家及指南制定专家对本指南进行解读可为从事中医诊疗转移性结直肠癌的医务人员提供推荐和指导。参与指南解读的人员不存在与本指南相关的学术及商业利益冲突。
2.1 指南立项及注册 2020年12月1日《转移性结直肠癌中医诊疗指南》在“中华中医药学会”进行了项目立项,并同时间在国际实践指南注册平台(http://www.guidelines-registry.cn)进行了线上注册:注册号:IPGRP-2020CN194。
2.2 成立指南制定组 本指南制定组包括指南指导组、指南专家组、指南工作组、指南编写秘书,涵盖了肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、循证医学、药学、护理学等学科人员。所有专家组成员均填写了利益声明表,不存在与本指南直接的利益冲突。
指南指导组成员:杨宇飞、刘建平、侯丽、冯利。
指南专家组成员:张海波、赵爱光、费宇彤、许云、王建彬、姚俊涛、吴瑾、李艺、曹旸、王维、张彤、王晰程、何文婷,指南工作组成员:孙凌云、廖娟、魏大荣、刘绍永、赵文杰、吴存恩。
指南编写秘书成员:王磊、李高彪、丁亚从、王萌萌、梁昌昊、翟嘉威、顾知恩。
2.3 确定指南题目、范围、目的 通过咨询指南指导组及专家组意见明确指南题目为《转移性结直肠癌中医诊疗指南》,目的是规范转移性结直肠癌的中医诊疗,范围涵盖转移性结直肠癌的中医辨证、口服汤药、中成药、疗效评价等,适用于各等级医院肿瘤科专业的中医或中西医结合执业医师或经过中医培训的西医临床执业医师,相关的护理人员和药师也可参考。
2.4 构建指南临床问题 指南工作组通过文献检索和对诊疗结直肠癌拥有丰富经验的专家访谈相结合的形式确定了初步临床问题,再通过2轮德尔菲法专家问询的方法和质量控制,问询了99位专家,涉及广泛分布于华北、华东、华中、华南、东北、西北、西南中国7大地理分区,回收96份有效问卷,通过整合分析,形成了6个临床问题。需要进行第2轮专家共识会议,共识会议由第3方人员主持,参与临床问题论证的专家为指南专家组成员(不少于2/3),超过参会专家70%以上确定的指南问题,最终确定了本指南需要解决以下4个临床问题:1)转移性结直肠癌可供参考的中医辨证分型有哪些?2)转移性结直肠癌可供参考的中医辨证分型有哪些?3)可改善转移性结直肠癌患者生命质量的中药有哪些?4)转移性结直肠癌患者接受中医治疗后如何评价疗效?
2.5 证据的检索、筛选、综合 工作组根据拟解决的临床问题检索了PubMed、The Cochrane Library、国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD),收集自建库至2021年9月中医药干预晚期结直肠癌患者的Meta分析、系统评价、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列研究、历史性对照研究、自身前后对照研究、病例报告和史料记载的疗法等。检索词包括“结直肠癌”“结肠癌”“直肠癌”“大肠癌”“直乙交界癌”“结直肠恶性肿瘤”“结肠恶性肿瘤”“直肠恶性肿瘤”“大肠恶性肿瘤”“晚期”“进展期”“转移”“Ⅳ期”“中医”“中药”等,检索时限为建库至2021年9月。通过数据库检索获得相关文献4 670篇,剔重后获得文献1 784篇,阅读文题初筛后获得357篇,阅读摘要后获得103篇,阅读全文复筛后剔除不可信、低质量、无参考价值文献80篇,最终纳入23篇文献进行证据分级评价。
2.6 证据分级、形成推荐意见 指南工作组在指南指导组、专家组及方法学专家指导下,应用《基于证据体的中医药临床证据分级标准》的证据分级建议,对纳入的23篇文献进行证据分级,同时召集指南指导组、专家组对形成的临床证据进行推荐强度和推荐级别的充分交流,最终形成临床证据的推荐强度和推荐级别。
2.7 撰写指南草案、指南自评和征求意见 指南编写秘书成员在指南指导组及专家组的指导下,充分与指南工作组成员进行交流后,撰写了《转移性结直肠癌中医诊疗指南》草案。完成指南草案自评后,将《转移性结直肠癌中医诊疗指南》草案充分征求循证医学专家、指南指导组、指南专家组、指南工作组的意见。
2.8 指南审查、公示与发布 按照征求意见对指南草案多次修改后送审中华中医药学会进行形式审查,按照中华中医药学会指南制定的要求及格式范例对草案进行了多次修改,已达到学会对指南发布的形式审查要求。2022年4月6日《转移性结直肠癌中医诊疗指南》在中华中医药学会官网(https://www.cacm.org.cn)进行公示。2022年7月28日,《转移性结直肠癌中医诊疗指南》由中华中医药学会正式发布。2022年8月28日,《转移性结直肠癌中医诊疗指南》在京举行发布会。见图1。
图1 指南制定流程
临床问题1:转移性结直肠癌可供参考的中医辨证分型有哪些?
推荐意见:转移性结直肠癌可供参考的中医辨证分型有脾肾阳虚、气血亏虚、瘀毒内阻、脾虚湿盛等(Ⅳ级证据),推荐强度为:弱推荐。1项文献统计分析研究[7]显示,通过总结中医药治疗Ⅳ期结直肠癌的患者4 291例,其中有中医治疗者2 438例,有中医证型者1 586例。常见的中医证型有脾肾阳虚(33.5%)、气血亏虚(17.4%)、瘀毒内阻(17.3%)、脾虚湿盛(16.0%)。见表1。
表1 转移性结直肠癌最常见的中医辨证分型
临床问题2:能应用于转移性结直肠癌患者的中医药方剂有哪些?
推荐意见:结合当前的证据,中药方剂可延长患者的生存期、改善患者生命质量、降低西医治疗的不良反应等。可供选择的中药方剂可能有以下特征:1)治法上具有益气补血的方剂(如八珍汤、滋补汤等[8-9]),(Ⅲa级证据)。2)治法上具有健脾补肾解毒的方剂(如健脾解毒方等[10]),(Ⅱa级证据)。3)治法上具有扶正祛邪的方剂(如祛邪胶囊等[11-12]),(Ⅲa级证据)。推荐强度为:弱推荐。见表2。
表2 用于转移性结直肠癌的中医药方剂
临床问题3:能应用于转移性结直肠癌患者的中成药有哪些?
推荐意见:结合当前的证据,中成药可延长患者的生存期、改善生命质量、降低西医治疗的不良反应等。可供选择的口服中成药有:华蟾素胶囊[13](Ib级证据)、复方斑蝥胶囊[14-15](Ⅱb级证据)、西黄丸[16](胶囊)(Ⅱb级证据)。中药注射剂有:康艾注射液[17-18](Ⅰa级证据)、复方苦参注射液[19-20](Ⅰb级证据)、艾迪注射液[21](Ⅰb级证据)。推荐强度为:强推荐。见表3。
表3 用于转移性结直肠癌的中成药
临床问题4:转移性结直肠癌患者接受中医治疗后如何评价疗效?
推荐意见:转移性结直肠癌患者接受中医治疗后可供参考的疗效评价标准包括但不仅限于:患者生存期、Karnofsky和本期其他稿件统一评分变化、体质量变化、瘤体大小变化实体肿瘤应答评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,RECIST)、与肿瘤相关的主症变化等指标,按照相应评价原则将其评价为好转、稳定、恶化[22]。上述指标其中每一项稳定或好转总评价为有效,如有任一项为恶化总评价为恶化(Ⅲa级证据),推荐强度为:弱推荐。
中医治疗适合的人群包括:西医标准治疗的患者,高龄、体质差的患者,西医治疗无效的患者,或经济费用等原因不能接受或耐受西医常规治疗的患者。在恶性肿瘤治疗的全过程中,应充分发挥中医药的优势,根据肿瘤的病理分期、发展趋势、基因分型,以最新国际临床指南为准则、中医理论为指导,根据疾病发展的不同阶段,结合患者实际的临床需求,采用中西医相结合的方法,有计划地、合理地将西医常规治疗与临床验证有效的中医治疗方法相结合,以期降低西医常规治疗的不良反应,改善患者生命质量,延长患者的生存期,最大限度地实现患者的获益。
转移性结直肠癌的中医治疗应根据国际和国内最新的结直肠癌临床指引,在西医治疗的基础上,灵活地选择合适的中医药治疗方案。中医药治疗方案要求结合患者具体情况,在脏腑辨证、四诊合参、八纲辨证的基础上选择合适的中医药制剂,以期最大限度提高临床获益。在转移性结直肠癌不同治疗阶段根据患者实际情况选择中西医侧重点不同,可以分为西医为主中医为辅、中西医并重、纯中医治疗3条临床路径。如患者身体情况尚可耐受高强度西医常规治疗,此时中医药当以辅助减毒增效为主,专家均不建议此阶段应用有毒中草药以免增毒减效。当患者身体情况不能耐受高强度西医治疗但患者病情又需要西医介入时,此时治疗可以中西医并重为主,在小剂量西医常规治疗基础上联合具有抗肿瘤的中医药,共同发挥抗肿瘤作用。当患者身体情况极差,无法耐受西医抗肿瘤治疗时,可以采用纯中医治疗,以期达到延长生存期和提高生命质量的最佳平衡。值得注意的是西医为主中医为辅、中西医并重、纯中医治疗3条临床路径是可以根据患者具体身体状态进行切换的。见图2。
图2 临床路径
西医常规治疗包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗,以及介入治疗、射频消融、冷冻治疗等其他局部治疗手段,同时进行对症和支持治疗。中医综合治疗应采用辨证论治和辨病论治相结合的方法,结合患者自身体质状况和疾病特点,根据中医基础理论制订中医治疗方案,包括口服中药复方汤剂、口服或静脉输注的中成药制剂等。针对特殊人群则采用具有循证证据支撑的治疗方法,或推荐参加临床试验。
5.1 患者中西医结合治疗概述 某,男,58岁。2017年2月在北票市人民医院行乙状结肠癌根治术,术后病理:溃疡型腺癌,环周切缘阴,淋巴结0/6,另见2枚癌结节,分期pT3N1M0,基因检测:RAS/RAF野生型,MSS型,肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden,TMB):4.6 muts/Mb,TP53突变。术后七周期FOLFOX辅助化疗,此后规律复查未见复发转移。2019年8月28日复CT:右肺上叶后段小结节,直径8 mm×8 mm,双肺多发小结节,NSE:18.91↑,明确右肺M。2019年8月至2020年3月行mFOLFX+西妥昔化疗7周期,同时中药辅助,化疗后未进行维持治疗。2020年9月复查CT:右肺上叶结节较前增大1.0 cm×1.2 cm,评价为疾病进展,无进展生存期:13个月。2020年9月至2021年5月患者入组二线临床研究(小剂量阿帕替尼+替吉奥联合中药健脾补肾解毒方),2021年5月复查CT:右肺上叶结节1.0 cm×0.7 cm,评价为疾病稳定。2021年5月至2022年4月结合患者具体情况及患者意愿予以纯中医维持治疗。2022年4月复查CT:右肺上叶结节较前增大2.3 cm×2.6 cm,评价为疾病进展,PFS:19月。2022年4月至2022年7月再次行mFOLFX+西妥昔化疗4周期,2022年8月复查CT:右肺上叶结节2.3 cm×2.6 cm,评价为疾病稳定。2022年8月至2023年2月改用小剂量呋喹替尼+中药祛邪胶囊,2023年2月复查CT:右肺上叶结节1.6 cm×1.6 cm,评价为疾病部分缓解,无进展生存期:10个月以上。见表4。
表4 患者中西医结合治疗概述
5.2 中西医结合治疗转移性结直肠癌策略分析 该患者来西苑医院肿瘤特需专家门诊就诊前已进行了7个周期的西医标准一线治疗(mFOLFOX+西妥昔单抗),标准治疗期间患者化疗期间不良反应明显(乏力4级)、且经常住院、治疗费用高昂,以上种种原因导致患者对单纯西药治疗出现顾虑。初次到我院肿瘤特需专家门诊后,杨宇飞教授结合患者体质、肿瘤病灶、家庭经济、治疗意愿等实际情况,综合评估后认为患者虽然一线治疗7个周期后靶病灶有增大趋势,但身体情况良好仍有带瘤长期生存的希望。
杨宇飞教授认为在整体治疗策略上,该患者应该以带瘤长期生存和提高生命质量作为主要目标,需要彻底摒弃单纯西医治疗“生命不息、化疗不止”的治疗弊端[23]。具体到当前治疗阶段可从单纯西医治疗模式过渡为中西医并重治疗模式,且可通过中西医结合门诊治疗获得更好的临床效果[24]。根据患者中医主症乏力4级、进食后腹胀,辨证为脾肾两虚证,中医药治疗上应以健脾补肾为主,适当配合药物减轻化疗的毒性,具体方药上可予以健脾补肾解毒方。患者遂入组小剂量阿帕替尼+替吉奥联合中药健脾补肾解毒方治疗转移性结直肠癌(Metastatic Colorectal Cancer,mCRC)的临床研究(此为二线治疗),该种治疗模式下西医、中医各占50%的治疗作用。已有研究表明阿帕替尼联合替吉奥治疗转移性结直肠癌可延长患者生存期,并降低不良反应[25],杨宇飞教授综合评估患者全身状态后在此基础上减少阿帕替尼和替吉奥用量,并运用具有健脾补肾解毒功效的中药治疗肿瘤,展现了中药在治疗转移性结直肠癌中的作用[26]。患者在使用中西并重治疗方案10个月后复查靶病灶依然稳定,且患者临床症状明显缓解,生命质量较之前提高,此后患者经济拮据要求转为单纯中医治疗。杨宇飞教授综合评估患者病情后转为纯中医治疗(仍以健脾补肾解毒方为底方),直至9个月后患者临床症状加重,复查靶病灶提示肿瘤明显增大。患者此阶段无进展生存期达19个月,对比当前西医最佳治疗方案[27],中西医并重治疗策略已远超当前西医二线治疗的中位无进展生存期。
患者因肿瘤明显增大再次就诊我院肿瘤特需专家门诊，杨宇飞教授综合评估患者病情后认为此时肿瘤生长迅速，需要立即予以较强治疗抑制肿瘤细胞增殖，切莫使其发展至不可控制阶段。建议更改纯中医治疗方案为“西医为主、中医为辅”治疗方案以立即抑制肿瘤生长，可予以西医标准化疗同时联合中药减毒增效。根据患者接受高强度化疗后导致脾肾两虚证，此阶段中医药当以辅助减毒增效为主，不建议此阶段应用有毒中草药以免增毒减效。患者遂再次行4周期双药化疗(FOLFOX+贝伐单抗)，并在此基础上联合中药健脾补肾方，此阶段不宜联用祛邪(有毒)中药以免增毒减效[28]。4周期“西医为主、中医为辅”治疗方案完成后复查靶病灶提示肿瘤稳定，但患者乏力等症状较以前加重，生命质量大不如前，患者再次就诊我院肿瘤特需专家门诊。杨宇飞教授综合评估患者病情后认为此时增殖迅速的肿瘤细胞已经被成功抑制，目前可以从“西医为主、中医为辅”治疗方案转为“中西医并重”治疗方案，以兼顾生存期和生命质量，最大限度延长患者临床获益。根据患者主症乏力4级、便秘，可以予以本院肠癌制剂祛邪胶囊，以达温阳通下，扶正祛邪的作用。患者遂开始入组祛邪胶囊临床研究，予以低剂量呋喹替尼联合祛邪胶囊治疗7周期后复查靶病灶提示肿瘤部分缓解，截至目前患者在此阶段无进展生存期超过10个月，对比当前西医最佳治疗方案[29-31]，中西医并重治疗策略已远超当前西医三线治疗的中位无进展生存期。
《转移性结直肠癌中医诊疗指南》由中国中医科学院西苑医院肿瘤诊疗部杨宇飞教授牵头制定,指南规范了转移性结直肠癌的中医治疗方案、中医治疗推荐等相关内容。但如何结合临床实际情况用好本指南,如何在不同治疗阶段根据患者具体情况,因时因地因人制宜地选择治疗策略,把握疾病变化的转折点,并制定长远治疗目标是指南背后的深意。首届岐黄学者杨宇飞教授在临床诊治转移性结直肠癌过程中,综合患者实际情况,科学、艺术、灵活应用中西医相结合的治疗理念,秉承中西医并重原则,制定转移性结直肠癌的中国特色治疗方案,最大限度延长患者的生存期,为转移性结直肠癌患者带来了更多生存的希望。
利益冲突声明:无。
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