林志凤, 王志红, 陈为民, 尚 晋, 林 芸, 魏天南
患者,女,45岁,2019年2月因“持续胸背痛伴发热”就诊于福建省立医院血液科,血常规检查示:白细胞8.5×109/L,浆细胞14%,血红蛋白66 g/L,血小板150×109/L。生化:白蛋白31 g/L,球蛋白77 g/L,肌酐143 μmol/L,钙离子2.69 mmol/L,磷1.68 mmol/L,乳酸脱氢酶216 U/L。24 h尿蛋白0.534 g/24 h。β2微球蛋白(血)6.21 mg/L。血:κ轻链22.70 g/L,λ轻链0.08 g/L,κ/λ 283.75。尿:κ轻链255.00 mg/L,λ轻链<3.81 mg/L。免疫固定电泳:IgG-κ型M蛋白阳性,M蛋白53.1%。血清蛋白电泳:免疫球蛋白G 63.70 g/L,补体C3 0.694 g/L,补体C4 0.044 g/L。骨穿(2019年2月25日):浆细胞明显增多,可见原幼浆(88%)及双核、多核浆,考虑多发性骨髓瘤。染色体:46,XX,inc[3]。荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH):免疫球蛋白重链(immunoglobulin heavy chain,IGH)易位(阳性率50%)。CCND1/IGH易位探针未见融合信号,可见CCND1位点拷贝数增加。IGH/FGFR3易位探针未见融合信号,可见FGFR3位点拷贝数增加。IGH/MAF、IGH/MAFB、IGH/CCND3均未见信号异常。见图1。脊柱MRI:颈胸腰骶椎、髂骨、肩胛骨、肱骨、肋骨信号异常,结合病史,考虑可能为骨髓瘤所致。胸部CT:双侧胸腔积液,双肺下叶膨胀不全,左下肺实变,双肺散在少许炎症。根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)》[1],本例诊断为多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM),为IgG-κ轻链型,DS分期Ⅲ期A,ISS分期Ⅲ期,R-ISS分期Ⅱ期,肺部感染。入院后予头孢哌酮舒巴坦钠联合利奈唑胺抗感染,地塞米松减瘤,呋塞米减轻心脏负荷等治疗后未再发热,但出现尿量减少,双下肢浮肿加重。监测血肌酐进行性升高至205 μmol/L,脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)升至10 099 pg/ml。拟行血液透析治疗,后复查肺部CT,显示炎性病灶较前增多,予加用卡泊芬净抗真菌治疗,并于2019年3月7日开始予BTD方案化疗(硼替佐米1.97 mg d1、d4、d8、d11+地塞米松20 mg d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12+沙利度胺100 mg)。化疗期间出现尿少,双下肢水肿加重,肌酐升至294 μmol/L,BNP进行性升至18 542 pg/ml,考虑心力衰竭、肾功能不全,予加强利尿等治疗后未见明显改善,遂转入重症病房治疗。2019年3月10日至2019年3月11日行连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT),并予替考拉宁、头孢哌酮舒巴坦钠、卡泊芬净抗感染等治疗后心力衰竭、肾功能不全较前好转,但外周血浆细胞升至41%,诊断继发性浆细胞白血病(secondary plasma cell leukemia,sPCL),予地塞米松5 mg减瘤。期间出现反复发热,肛周拭子提示多重耐药肺炎克雷伯菌,根据药敏结果调整抗生素治疗方案后体温逐渐降至正常。待患者症状稍缓解后于2019年4月6日开始第2周期BTD方案(硼替佐米1.97 mg d1、d4、d8、d11+地塞米松20 mg d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12+沙利度胺100 mg)化疗。期间出现发热,考虑粒细胞缺乏伴感染,予美罗培南、替加环素、替考拉宁、卡泊芬净抗感染治疗后体温降至正常出院。后于2019年5月1日、2019年5月25日、2019年6月18日、2019年7月15日行第3、4、5、6周期BTD方案(硼替佐米1.86 mg d1、d4、d8、d11+地塞米松20 mg d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12+沙利度胺100 mg),过程顺利,无不良反应。第6次BTD诱导治疗结束后,完善骨髓和外周血克隆性浆细胞数目,以及血、尿M蛋白、受累游离轻链等可测量指标,疗效评价为非常好的部分缓解(very good partial response,VGPR)。患者于2019年8月28日和8月29日行两次自体外周造血干细胞采集术。2019年10月6日予马法兰移植前预处理。2019年10月8日输注采集的自体造血干细胞100 ml,输入采集单核细胞2.325×108/L、CD34+16.45×106/L,回输后出现骨髓抑制状态并感染,予升白、升血小板、抗感染等对症支持治疗后,症状好转出院。于2020年10月29日至2021年3月24日多次行BD方案(硼替佐米1 mg d1、d8、d15、d22+地塞米松20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23)巩固维持治疗,期间复查免疫固定电泳转为阴性,游离轻链正常,骨髓中无浆细胞,评估疗效为完全缓解(complete response,CR)。2021年4月7日至2021年12月29日继续予BD方案维持治疗。2022年1月26日复查骨穿浆细胞2.5%,较前有所增高,免疫固定电泳阴性,遂行2个周期的VRD方案化疗。第1周期VRD方案(硼替佐米2 mg d1、d8、d15、d22+来那度胺25 mg d1-21+地塞米松20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23)。第2周期VRD方案(硼替佐米2 mg d1、d15+地塞米松20 mg d1-d2、d15-16+来那度胺25 mg d1-21),期间出现右上腹痛,查肝功能提示转氨酶升高。遂暂停使用来那度胺,加强保肝降酶处理,患者疼痛缓解,复查转氨酶降至正常。2022年3月24日开始继续予BD方案(硼替佐米2 mg d1、d15+地塞米松20 mg d1-d2、d15-16)维持治疗。后改为口服ID方案(伊沙佐米4 mg d1、d8、d15+地塞米松20 mg d1-d2、d15-16),遂每月规律门诊复诊取药,回家口服维持化疗,末次就诊时间2022年10月12日,疗效仍为CR。诊断:MM(IgG-κ轻链型,DS分期Ⅲ期B,ISS分期Ⅲ期,R-ISS分期Ⅱ期);sPCL。
图1 患者FISH检测所见
2.1浆细胞白血病(plasma cell leukemia,PCL)是一种临床少见的侵袭性浆细胞异型疾病,预后较差,目前诊断标准要求外周血循环浆细胞超过20%和(或)绝对浆细胞数>2×109/L[1]。PCL有2种类型,即原发性浆细胞白血病(primary plasma cell leukemia,pPCL)和sPCL[2]。sPCL多继发于MM,是MM的一种终末期表现,治疗类似MM,但疗效不佳。有研究发现,ITGA6表达下调会促进MM向PCL进展,然而MM进展为sPCL的具体机制目前尚不清楚[3]。
2.2sPCL大多继发于MM,其临床特征类似MM,包括感染、外周血浆细胞增多症、髓外疾病、高钙血症和肾功能衰竭等[4]。一项多中心研究发现,与MM患者相比,PCL患者具有更差的预后特征,包括更高的乳酸脱氢酶、β2微球蛋白和肌酐水平[5]。本例患者确诊MM及肺部感染,予抗生素治疗,后肌酐进行性升高,由143 μmol/L升至205 μmol/L,再到294 μmol/L,提示肾功能进行性减退,应警惕进展为sPCL的可能,故应避免肾损伤药物的应用。早期积极完善肾功能等检测,以尽早明确诊断,有必要对乳酸脱氢酶、β2微球蛋白进行监测。患者初治时肿瘤负荷较重,为预防化疗导致的肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS)的发生,化疗期间监测了血清钠、钾、钙、磷、乳酸脱氢酶、尿酸、肌酐、尿素氮水平及肝肾功能等,预先进行适当补液,并予呋塞米确保尿量。但患者因肌酐及BNP进行性升高,后行CRRT联合抗生素治疗,心力衰竭、肾功能不全较前好转。浆细胞疾病分泌异常免疫球蛋白代替具有免疫活性的正常多克隆免疫球蛋白,因而感染发生率较高,感染的发生往往伴随病死率的增加[6]。本例患者确诊时伴肺部感染,治疗过程中多次出现肛周拭子检出多重耐药肺炎克雷伯菌,这也提示了临床中规范使用抗生素的必要性,尽量避免多重耐药菌的产生。血小板减少是造血干细胞移植后的常见并发症之一,长期处于低水平的血小板严重影响患者总体生存率。本例患者在行自体干细胞移植(autologous stem cell transplant,ASCT)后血小板持续低于125×109/L,最低至9×109/L,升血小板药物的长期使用,可使血小板维持在60×109/L～90×109/L。有研究表明,移植后血小板减少的发生可能与骨髓微环境及细胞内活性氧异常相关[7]。一项101例sPCL的多中心研究确定了血小板计数<100×109/L是更差总生存期(overall survival,OS)的独立生物学预测因子[8]。其中大部分(79%)患者的血小板计数<100×109/L,接受ASCT的患者仅占55%。因此,本例患者血小板持续减低可能不仅是行ASCT后引起,还与PCL等不良因素相关,具体机制有待进一步研究。
2.3本例患者遗传学检测提示IGH易位(阳性率55%)。目前对于MM未明确重排位点的IGH重排阳性患者预后的相关研究不多。有研究显示,IGH重排为患者无进展生存期(progression-free survival,PFS)、OS的重要但非独立影响因素[9]。IGH重排对于患者预后的影响,学者们观点不同,需要更大临床样本的研究进一步明确。本例患者由确诊MM进展至sPCL不到1个月,可能与其存在IGH易位有关。但进展至sPCL后未再次行遗传学检测,难以进一步评估是否存在新的基因突变影响疾病的进展。
2.4以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitors,PIs)、以来那度胺为代表的免疫调节剂(immunomodulatory drugs,IMiDs)等药物的应用,及ASCT和异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)很大程度改善了PCL患者的预后[10]。研究表明,接受ASCT比接受allo-HSCT治疗的PCL患者有更好的PFS和OS[11]。一项回顾性队列研究通过分析14例pPCL患者和42例sPCL患者的相关数据,指出以硼替佐米为基础的治疗是非常有效的,降低早期病死率,显著改善pPCL和sPCL患者的OS[12]。对于合并肾功能不全的MM和pPCL,《中国临床肿瘤学会(CSCO)恶性血液病诊疗指南2021》[13]推荐首选BCD(硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松)方案治疗。也有研究表明,对于新发MM患者,BTD方案明显优于BCD方案,能够有效降低骨髓瘤指标水平,减少不良反应[14]。本例患者诊断MM后,合并肾功能不全、心力衰竭、严重感染,由于身体条件限制,且肿瘤负荷重,需要尽快接受化疗,因此没有选择BCD方案,而选择了更合适该患者的BTD方案。第1周期化疗后,疗效评估为部分缓解(partial response,PR),取得了不错的效果,且患者较能耐受。因此,在后续诱导治疗中继续BTD方案治疗。一项纳入101例sPCL的多中心回顾性研究提示,sPCL患者总体预后较差,但实施包含硼替佐米的多药联合化疗方案和ASCT可使sPCL患者受益[8]。本例患者接受BTD方案治疗,评估VGPR后行ASCT治疗,序贯以蛋白酶体抑制剂联合地塞米松的维持治疗方案,治疗有效。
2.5本例患者为年轻女性,治疗意愿较积极,采用BTD化疗方案,继而行ASCT后蛋白酶体抑制剂联合地塞米松的治疗。在BD方案维持治疗期间,于2022年1月26日复查骨穿提示浆细胞有所增多,免疫固定电泳阴性。有研究表明,使用来那度胺、硼替佐米和地塞米松(VRD方案)治疗sPCL疗效显著,有较高的客观缓解率(44%),其中1例在sPCL确诊后12个月维持无进展状态[15]。故本例患者予2次VRD方案化疗,复查骨穿结果未再见浆细胞,故继续予BD方案维持治疗,后改为口服ID方案,目前仍在随访中。
2.6由确诊MM快速进展至sPCL不足1个月的病例国内外较少见,多提示病情变化,预后不良。本例患者在病程中合并多重耐药菌感染及肾功能不全等,经对症支持治疗后明显好转,在兼顾疗效及患者身体耐受情况下,6个周期的BTD诱导疗效显著,继而行ASCT,再以蛋白酶体抑制剂联合地塞米松维持治疗,预后良好,对指导临床用药有一定借鉴意义。
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