李文婷，赵 荣
(1.陕西中医药大学第二附属医院产科,陕西 咸阳 712000;2.安康市妇幼保健院妇产科,陕西 安康 725000)
子痫前期是妊娠期高血压疾病的一种类型，主要在妊娠20周后新发高血压相关表现，可呈持续性发展，若未能及时予以有效控制，可严重影响母儿健康[1]。近年来，子痫前期在我国的发病率高达6%，其可显著增大胎盘早剥发生风险[2]。由于子痫前期的病因及发病机制尚不清楚，临床急需寻找与子痫前期严重程度密切相关的指标，期望在预测胎盘早剥发生上取得进展。研究[3]表明，内皮功能障碍可能是导致子痫前期发生、发展的重要机制之一。前列环素是一种具有强大血管舒张作用的血管因子，能够维持血管舒张功能[4]。神经肽Y是最新发现的新型心血管活性肽，具有促进血管平滑肌增殖和增强心肌收缩力等生物学效应[5]。由此推测，子痫前期孕妇血清前列环素水平降低和神经肽Y水平升高，预示着机体存在内皮功能障碍，导致病情进展，然而两者血清水平是否与子痫前期严重程度有关，能否用于预测胎盘早剥，需要进一步求证，且相关研究鲜有报道。对此，本研究旨在分析前列环素、神经肽Y与子痫前期的关系及对胎盘早剥的预测价值。
1.1 一般资料 选择我院于2019年10月至2021年10月接诊的120例子痫前期孕妇作为观察组，另选同期的120例正常妊娠孕妇作为对照组。观察组年龄21～45岁，平均(28.92±5.13)岁；
产次0～3次，平均(1.75±0.64)次；
孕前体重指数20～28 kg/m2，平均(23.72±1.18)kg/m2；
孕周26～34周，平均(31.25±1.56)周。对照组年龄20～44岁，平均(28.45±4.98)岁；
产次0～3次，平均(1.81±0.73)次；
孕前体重指数20～28 kg/m2，平均(22.98±1.20)kg/m2；
孕周27～35周，平均(30.89±1.61)周。两组年龄、产次、孕前体重指数、孕周比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。病例纳入标准：①年龄20～45岁；
②单胎宫内妊娠；
③观察组孕妇符合子痫前期的诊断标准，对照组孕妇正常妊娠，血压正常；
④自愿参与研究，签署知情同意书，配合治疗、产检和随访。排除标准：①合并心脑血管疾病或重要脏器功能不全者；
②存在妊娠期糖尿病、习惯性流产、前置胎盘等并发症者；
③长期服用免疫调节剂等可能调控血管炎性反应的药物者；
④患有以尿蛋白为主要临床表现的内科疾病者。
1.2 研究方法 所有孕妇均留存24 h尿液，使用迈瑞BS-350S全自动生化分析仪检测1 ml尿液中白蛋白含量，计算获取24 h尿蛋白定量。在入组24 h内抽取清晨空腹肘静脉血10 ml，其中5 ml血样使用美国雅培CD-1200血液分析仪检测血液黏度、红细胞压积、血红蛋白、血小板计数。另外5 ml血样放置于抗凝试管中，进行离心处理，转速为3500 r/min，持续离心10 min，分离并提取血清，使用酶联免疫吸附试验检测血清前列环素、神经肽Y水平，检测仪器为美国伯腾800TS-酶标仪，检验试剂盒分别来源于上海瑞番生物科技有限公司、厦门康研生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书进行检测操作。
1.3 观察指标 比较两组血清前列环素、神经肽Y、24 h尿蛋白定量、血液黏度、红细胞压积、血红蛋白、血小板计数，分析血清前列环素、神经肽Y在不同严重程度的子痫前期孕妇中差异性，其中轻度子痫前期：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，24 h尿蛋白定量≥0.3 g；
重度子痫前期：子痫前期伴有以下表现之一,收缩压≥160 mmHg或舒张压≥110 mmHg，血小板减少、肝功能损害、肾功能损害、肺水肿等[6]。以定期产检及电话联系的方式随访，观察子痫前期孕妇的胎盘早剥发生情况。
2.1 两组血清前列环素、神经肽Y水平比较 观察组血清前列环素水平低于对照组，神经肽Y水平高于对照组，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。
表1 两组血清前列环素、神经肽Y水平比较
2.2 轻度子痫前期组与重度子痫前期组血清前列环素、神经肽Y水平比较 重度子痫前期组血清前列环素水平低于轻度子痫前期组，神经肽Y水平高于轻度子痫前期组，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。
表2 轻度子痫前期组与重度子痫前期组血清前列环素、神经肽Y水平比较
2.3 轻度子痫前期组与重度子痫前期组各项生化指标比较 重度子痫前期组24 h尿蛋白定量、血液黏度、红细胞压积均大于轻度子痫前期组，血红蛋白、血小板计数小于轻度子痫前期组，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。
表3 轻度子痫前期组与重度子痫前期组各项生化指标比较
2.4 相关性分析 经Pearson相关性分析，子痫前期孕妇24 h尿蛋白定量、血液黏度、红细胞压积与前列环素呈负相关(均P<0.05)，与神经肽Y呈正相关(均P<0.05)，血红蛋白、血小板计数与前列环素呈正相关(均P<0.05)，与神经肽Y呈负相关(均P<0.05)，见表4。
表4 前列环素、神经肽Y与各项生化指标的相关性
2.5 前列环素联合神经肽Y预测胎盘早剥的ROC曲线分析 在120例子痫前期孕妇中，发生胎盘早剥13例，占10.83%；
经ROC曲线分析，血清前列环素联合神经肽Y预测子痫前期孕妇发生胎盘早剥的AUC为0.914(95%CI：0.000～1.000)，明显大于单一指标前列环素的0.690(95%CI：0.421～0.960)和神经肽Y的0.767(95%CI：0.539～0.994)，经De Long检验，差异均有统计学意义(Z=2.581、2.324，P=0.000)，见图1。
图1 前列环素联合神经肽Y预测胎盘早剥的ROC曲线
子痫前期作为多系统进展性疾病，若孕妇未及时得到有效控制，其罹患胎盘早剥的风险显著增大。一直以来，临床学者不断致力于寻找能早期评估子痫前期严重程度并准确预测胎盘早剥的指标，用于指导子痫前期的防治。近年来，国内外研究表明，孕妇妊娠期间机体子宫-胎盘血管结构异常，炎症免疫过度激活，引起血管炎性反应，导致血管内皮细胞受损，可能是子痫前期发生、发展的重要机制之一[7-8]。前列环素是一种舒张血管平滑肌，防止血管痉挛，扩张血管的血压调节因子，能够持久松弛子宫动脉[9]。神经肽Y是一种可调控血压的生物活性肽，可强化血管平滑肌细胞的氧化应激反应，导致血管收缩[10]。由此推测，前列环素与神经肽Y的动态平衡被打破，预示着机体存在血管内皮功能障碍，可能是子痫前期孕妇病情演变的重要机制。从本研究表1结果可知，观察组血清前列环素水平低于对照组，神经肽Y水平高于对照组，与Curtin等[11]的研究结果相符，提示孕妇血清前列环素表达下调和神经肽Y表达上调可能介导子痫前期的发病机制。出现上述结果的原因，考虑在于子痫前期的发生、发展依赖血管内皮功能障碍引起的血管痉挛，而神经肽Y可通过参与血管氧化应激和炎性反应，抑制血管内皮细胞分泌前列环素，增加血管紧张性，引起机体全身小动脉痉挛，最终导致子痫前期发生风险增大。
在子痫前期的发生、发展过程中，血管内皮细胞受损，导致扩张血管物质分泌减少，收缩血管物质分泌增加，促进血管痉挛，可能是推动病情恶化的始动机制[12]。Makieieva等[13]研究显示，前列环素与神经肽Y的比例失衡且神经肽Y占优势可造成血管内皮细胞功能损伤及滋养细胞侵入障碍，促进血管痉挛。也有研究指出，神经肽Y过多表达，可拮抗前列环素合成和分泌，损伤滋养细胞浸润螺旋动脉的能力，参与子痫前期的病情进展[14]。本研究结果显示，重度子痫前期组血清前列环素水平低于轻度子痫前期组，神经肽Y水平高于轻度子痫前期组，推测这种表达的升高可能是血管氧化应激和炎性反应所诱导，前列环素表达下调和神经肽Y表达上调可能造成炎症免疫过度激活或血管内皮功能障碍。国外最新研究表明，子痫前期孕妇血清前列环素水平降低和神经肽Y水平升高，可造成血管阻力增大，胎盘血液灌注量减少，从而引发子痫前期的一系列症状加重[10]，亦与本研究结果相契合。此外，本研究使用Pearson相关性分析，结果显示：子痫前期孕妇24 h尿蛋白定量、血液黏度、红细胞压积与前列环素呈负相关，与神经肽Y呈正相关，血红蛋白、血小板计数与前列环素呈正相关，与神经肽Y呈负相关，进一步提示了子痫前期孕妇血清前列环素、神经肽Y水平很可能与其病情演变有关，究其原因，考虑在于血清前列环素水平降低和神经肽Y水平升高，可增强血管收缩，升高血压。
在本研究的120例子痫前期孕妇中，胎盘早剥发生率为10.83%，与既往研究结果相符[15]。王娜娜等[16]研究表明，子痫前期是孕妇发生胎盘早剥的独立危险因素之一，与子痫前期孕妇子宫小动脉痉挛，促进胎盘与子宫壁分离有关。也有研究显示，子痫前期孕妇胎盘血液在子宫与胎盘之间形成血肿，是导致胎盘早剥发生的直接原因[17-20]。鉴于子痫前期孕妇血清前列环素水平降低和神经肽Y水平升高可损伤血管内皮功能，增大血管阻力，加重血液高凝状态，引起子宫小动脉痉挛或硬化。由此预见，前列环素和神经肽Y可能通过多个分子途径和信号通路介导子痫前期的病情进展，增大胎盘早剥发生风险。对此，本研究使用ROC曲线分析，结果显示血清前列环素联合神经肽Y预测子痫前期孕妇发生胎盘早剥的AUC为0.914，提示两者联合预测胎盘早剥的效能较好。出现上述结果的原因，考虑如下：①前列环素表达下调可强化胎盘床处螺旋动脉收缩，使滋养细胞与螺旋动脉形成屏障而导致胎盘早剥发生；
②神经肽Y表达上调可导致血管内皮损伤，激活凝血系统，形成胎盘后血肿，为胎盘早剥发生创造有利条件。因此，或可通过检测子痫前期孕妇血清前列环素和神经肽Y水平，评估胎盘早剥发生的风险，为治疗方案的制定提供重要依据。基于本研究结果，可认为前列环素增强剂及神经肽Y的拮抗剂对子痫前期具有潜在的治疗价值，为寻找此病的治疗药物提供了新方向。
综上所述，子痫前期孕妇血清前列环素表达下调，神经肽Y表达上调，可能参与病情进展，两者联合预测胎盘早剥的效能较好，值得临床予以重视应用。当然，本研究的局限性在于样本量不多，缺乏长期随访数据，未分析前列环素和神经肽Y与子痫前期远期预后的关系，对于血清前列环素和神经肽Y水平的变化与子痫前期发生、发展是否存在因果关系以及能否通过外源性增强前列环素作用和减弱神经肽Y的作用来控制病情，需要大规模前瞻性对照研究予以进一步证实。
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