陈抒鹏，唐娜娜，王思梦，徐媛媛，缪慧慧(江西中医药大学临床医学院，江西 南昌 330004；
江西中医药大学附属医院心血管科，江西 南昌 330006)
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情的暴发给全世界带来了巨大的挑战。国内外学者最初都把矛头指向新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)，然而SARS-CoV-2变异速度太快，2019年12月在武汉发现野生型SARS-CoV-2，2020年7月在英国出现第一个突变体D614G，9月发现Alpha，12月在南非发现Beta，同时于秘鲁发现Lambda，2021年1月在巴西发现Gamma，9月在英国再次出现Delta，11月在博茨瓦纳发现Omicron。近期，COVID-19有关肠道菌群的研究成果带给了我们许多惊喜。越来越多研究发现肠道菌群对COVID-19感染初期免疫反应[1]、疾病发展期细胞因子风暴[2-3]、疾病的后遗症[4-5]均具有重要的调节作用。
CiteSpace软件是由陈悦等[6]研发的能够将某个知识领域绘制成知识图谱的信息分析软件，可了解该领域研究前沿的突现和发展进程，探测该学科的研究热点和发展前沿。本研究应用CiteSpace 5.8.R3c版本，以Web of Science数据库为文献来源，对2020年1月至2022年3月COVID-19有关肠道菌群研究现状进行文献计量学及可视化分析，为COVID-19的研究提供参考。
1.1 资料
数据库为Web of Science核心合集，包含SCI-E、SSCI、AHCI、ESCI。检索策略：(TS=(bowel OR gut OR gastrointestinal OR intestine OR enteric) AND TS=(microbi OR metagenome OR microorganism OR microflora OR flora OR bacteria) AND TS=(“2019-nCoV” OR “COVID-19” OR “novel coronavirus” OR “novel coronavirus pneumonia” OR “SARS-CoV-2”)，时间范围为2020年1月1日至2022年3月31日，语种为英语，文献类型为Article。纳入标准：①与研究主题(COVID-19有关肠道菌群研究)相关；
②研究内容包含基础研究、临床研究、理论研究。排除标准：①与主旨无关；
②重复文献；
③撤稿文献。
1.2 方法
检索到234篇文献，通过阅读题名、摘要、关键词并根据排除标准最终纳入129篇文献，将所选“全记录与引用的参考文献”以纯文本格式导出。文件重命名为download_1-130wos.txt，导入CiteSpace 5.8.R3c，去除重复文献且同义关键词合并。运用Excel及CiteSpace分别进行发文趋势分析，国家及机构发文量及合作关系分析，关键词共现、聚类及突现词分析，探索当前研究热点及趋势。
2.1 发文趋势
将纳入标准的129篇文献数据导入Excel 2019并统计分析发文趋势。2020年4月开始出现COVID-19有关肠道菌群的报道，发文量呈逐步上升趋势，平均每月发文4.8篇，发文量最多达13篇，可预估未来发文量将进一步增长(图1)。
图1 COVID-19有关肠道菌群研究的发文趋势
2.2 国家与机构分析
2.2.1 发文国家分析 将整理好的文献数据导入Excel，统计分析显示共有52个国家/地区发表该领域论文，96个机构参与发文。通过CiteSpace 5.8.R3c软件生成国家合作可视化图谱(图2)，网络节点数量N=49，连线E=48，连线稀疏，密度为0.040 8，可见各国合作较少；
发文量前10的国家分别为中国(39篇)、美国(19篇)、印度(14篇)、意大利(12篇)、澳大利亚(9篇)、法国(7篇)、伊朗(7篇)、日本(6篇)、埃及(5篇)、俄罗斯(5篇)；
中心度(反映该节点在网络中对其他节点的作用强度[7])排名前5的国家为印度(0.72)、沙特阿拉伯(0.69)、美国(0.60)、尼泊尔(0.42)、肯尼亚(0.42)。
每一个圆点代表一个国家，圆点越大代表发文量越多，圆的紫红色外圈代表中心度，连线代表国家间的合作。图2 国家/地区合作可视化图谱
2.2.2 发文机构分析 各机构合作可视化图谱(图3)，网络节点数量N=96，连线E=55，各个节点连线稀疏，密度为0.012 1，表明各机构的合作度不高。累计发文量前10的机构为香港大学(8篇)、悉尼大学(6篇)、中山大学(4篇)、德黑兰医科大学(3篇)、兰州大学(3篇)、罗格斯州立大学(3篇)、香港基督教联合医院(3篇)、华中科技大学(3篇)、罗马大学(3篇)、西澳大利亚大学(3篇)；
中心度前5的发文机构为埃及农业研究中心(0.03)、伊斯兰阿扎德大学(0.03)、伊朗医科大学(0.02)、澳门大学(0.02)、中山大学(0.01)。
每一个节点代表一个机构，连线代表机构间的合作。图3 机构合作可视化图谱
2.3 作者分布与作者共被引分析
分析作者共现图谱和作者共被引图谱，可以发现该领域的核心作者以及主要研究团体，可为团队合作研究提供参考。
2.3.1 作者共现分析 运用CiteSpace 5.8.R3c软件生成作者合作可视化图谱(图4)，图中节点数量94个，连线124条，其中累计发文量前10的作者为NG SIEW C (7篇，中国)、CHAN FRANCIS K L (7篇，中国)、CHAN PAUL K S (5篇，中国)、YEOH Y K(4篇，中国)、LIU Q(4篇，中国)、ZHANG F(4篇，中国)、ZHANG L(3篇，中国)、ZUO T(3篇，中国)、 LI AMY Y L(3篇，中国)、VITETTA L(3篇，澳大利亚)；
中心度排名前5的作者为ZHANG L(0.04，中国)、 CHING JESSICA Y L(0.03，中国)、CHEUNG C P(0.02，中国)、NG SIEW C(0.01，中国)、CHAN FRANCIS K L(0.01，中国)。
2.3.2 共被引作者分析 共被引作者为共同被一篇文章所引用的第一作者。研究共被引作者，可以分析这一类作者群在研究内容及方向的联系。共被引前5的作者为ZUO T(70次，中国)、GU S L(41次，美国)、DHAR D(32次，印度)、HASHIMOTO T(28次，日本)、YEOH Y K(27次，中国)，中心度前5的作者为KUBA K(0.31，日本)、HOFFMANN M(0.29，德国)、ANAND S(0.29，印度)、AYYASH M(0.23，以色列)、BAUD D(0.21，瑞士)。
2.3.3 核心作者分析 依据普赖斯定律[8]计算核心作者公式M=0.749×(Nmax)1/2，其中M为论文篇数，Nmax为所有作者中最高产的论文篇数，其中发表论文篇数在M以上的为核心作者。本次统计中，发文量最高篇数为7，依据公式计算M=1.98，按照四舍五入原则，将发表论文2篇及以上的作者确定为核心作者。目前已出现16位核心作者，其中NG SIEW C(中国)、CHAN FRANCIS K L(中国)发文量与中心度均位列靠前，表明这两位作者在该领域具有重要影响力，作者合作网络图谱(图4)可见该两位作者存在密切的联系，并同时与多位核心发文作者存在联系，包含发文量及被引次数均位列前10的ZUO T(中国)，以上作者的密切合作推动了该研究领域的迅速发展。
图4 作者合作网络图谱
2.4 期刊共被引分析
通过CiteSpace 5.8.R3c软件分析得到期刊共被引图谱(图5)，生成网络节点343个、连线420条。期刊共被引前10的期刊分别是Gastroenterology(92次)、Nature(90次)、Cell(85次)、Science(82次)、ClinInfectDis(81次)、FrontImmunol(81次)、FrontMicrobiol(80次)、PLoSOne(79次)、Lancet(79次)、Gut(77次)；
中心度前10的期刊分别是ApplMicrobiolBiot(0.23)、AntivirRes(0.21)、InflammBowelDis(0.19)、ClinInfectDis(0.16)、IntJMolSci(0.16)、JAllergyClinImmun(0.16)、EmboMolMed(0.16)、Gastroenterology(0.15)、VirusRes(0.15)、JInfectDis(0.14)，结合期刊共被引排名及中心度分析，推测ClinInfectDis、Gastroenterology期刊在COVID-19有关肠道菌群研究领域影响力较高。
圆点代表被引期刊，圆点越大代表被引次数越多，紫红色外圈代表中心度。图5 期刊共被引图谱
2.5 关键词分析
2.5.1 关键词共现分析 关键词共现分析基本原理是统计关键词在同一篇文献中出现的次数，通过分层聚类，揭示与主题间的亲疏关系。关键词共现图谱(图6)中节点149个、连线262条，表明该研究范围较广，高频关键词有gut microbiota(67次)、infection(24次)、ace2(18次)、bacteria(16次)、disease(16次)等(表1)。可推断感染、免疫、细菌、血管紧张素转化酶Ⅱ、益生菌为COVID-19有关肠道菌群研究领域中的热点。
每个节点代表一个关键词，节点大小代表关键词出现的频次，连线代表各个关键词之间的关联。图6 关键词共现图谱
表1 排名前20的高频关键词
2.5.2 关键词聚类图谱分析 运用LSI算法将内容相近的关键词聚类，生成聚类图谱，结果显示关键词被聚类成8类，反映了COVID-19在肠道菌群的整体研究结构(表2)，其Modularity值为0.747(>0.3)，Silhouette值为0.891(>0.5)，说明该聚类图谱结构显著，聚类合理。由聚类网络可推断COVID-19有关肠道菌群的研究主要热点有疾病的炎症反应、发酵食物及益生菌的免疫调节作用，值得关注的是神经系统症状。
表2 关键词聚类信息
2.5.3 突现词分析 突现词是CiteSpace软件通过统计相关论文词汇频率，根据词汇的增长率来确定研究前沿的热点词汇。通过突现词的检测可以了解到某段时期内的研究前沿或者新兴的理论趋势和主题。2020年该领域突现词为sars coronavirus、disease、dendritic cell、virus、resistance、necrosis factor alpha、intestinal flora、influenza，突现词较多表明该领域的研究范围广，其中dendritic cell(树突细胞)突显强度较高，值得关注。树突细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞。树突细胞作为关键词(含Keywords Plus)出现在5篇文献中，其中有研究发现肠道微生态对于呼吸系统具有重要调节作用[9]，树突细胞参与由肠道菌群介导的免疫反应[10]，菌群结构的差异可出现COVID-19易感性、严重程度的差异[11]，同时有研究发现益生菌可以通过改善肠道微生态以调节机体免疫[12]，益生菌将有望成为COVID-19口服疫苗[13]。因此可推测未来免疫调节及COVID-19口服疫苗研发的重点可能在于调节肠道微生态。
自2020年3月开始出现COVID-19有关肠道菌群的研究，2年时间总发文量129篇，并呈逐月上升趋势，共有52个国家/地区、96个机构发表相关研究，发文量最多的国家是中国，中心度最高的国家是印度，发文量最多的机构是香港大学，中心度最高的机构是埃及农业研究中心，宏观层面我国为该领域发文的主力军，但总体的中心度不高，表明文献的国际影响力较低，机构层面我国中山大学在该领域发文量及文献中心度均位列前位，表明我国在该领域有引领世界的机构。
NG SIEW C(中国)、CHAN FRANCIS K L(中国)等发文量前10的作者均为该研究领域的核心作者，是发文的主力军。阅读以上作者的研究成果可以使新的研究者迅速了解该研究领域的概况。NG SIEW C的团队研究揭示了SARS-CoV-2对肠道菌群稳态的损害机制，有益菌减少可使机会性病原体富集，核苷酸、氨基酸及碳水化合物代谢增加[14]，进一步破坏肠道微生态。肠道微生态的失衡反映了疾病严重程度[15]，表现为菌群紊乱后短链脂肪酸的合成障碍、肠道动力损伤，出现疲劳、记忆力差和脱发等后遗症[5]，进一步的研究发现调节肠道微生态有助于免疫能力的提高，减少疫苗不良事件的发生[16]，并初步探索益生菌SIM01可以作为COVID-19的辅助性治疗[17-18]。
COVID-19有关肠道菌群的研究热点为感染、免疫、细菌、血管紧张素转化酶Ⅱ、益生菌，同时神经系统症状值得关注。综合以上作者的研究可推测肠道菌群可能经脑肠轴参与神经系统的调节[19]，经肺肠轴参与对呼吸系统的调节[20]。研究发现COVID-19患者出现不同程度的脑萎缩[21]，最近报道COVID-19患者会出现头痛、头晕、意识障碍等中枢神经系统症状，味觉减退、嗅觉减退、食欲减退、神经痛等周围神经症状。COVID-19后遗症是目前亟待解决的难题，靶向肠道菌群可能是针对COVID-19后遗症的一个新的治疗策略[5,22]。有意思的是对于突现词(树突细胞)所在文献的分析表明免疫调节及COVID-19口服疫苗的研发重点在于调节肠道微生态。
本研究分析了Web of Science数据库中COVID-19有关肠道菌群相关文献，得出了多个研究热点与前沿，为相关研究人员提供借鉴。由于数据库及时间跨度的限制，相关文献可能收录不全，数据存在偏倚。COVID-19仍在全球大流行，研究需跟进。
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