王凯阳 宁怡 闵轩 谢翔
冠状动脉慢性完全闭塞（chronictotal occlusion，CTO）病变是指冠状动脉在粥样硬化病变的基础上由于血栓形成、机化，同时伴随周围组织退化最终导致冠状动脉管腔完全阻塞，远段血流完全中断，且时间超过3个月以上［1］。
CTO病变是临床上常见的冠状动脉复杂病变，在所有接受冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）的冠心病患者中发病率在15%～30%［2-3］。由于CTO病变患者病情重，手术难度高，术后并发症多，因此其治疗方法和疗效成为了近些年临床争议的焦点。我国冠心病患者基数庞大，因此CTO病变患者也相当多。但目前我国尚无自己的大样本CTO病变流行病学报告。
目前临床上用于CTO病变的治疗主要有经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）、冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）和最佳药物治疗（optimal medication treatment，OMT）三种方式。近年来，随着介入技术的发展及手术器械的革新，使得 PCI治疗CTO病变成为主流趋势，但是对于PCI治疗CTO病变的临床获益一直存在争议。国外有研究认为，对于左主干和（或）左前降支CTO病变，PCI与CABG随访10年的全因死亡（all-cause mortality，ACM）率无明显差异［4］。另一个关于PCI与OMT的研究表明，3年随访期间ACM、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、脑卒中以及非预期血运重建（revascularization，RV）等终点事件方面，OMT作为初始治疗方案不劣于PCI；
健康相关的生存质量评价在OMT和PCI两组患者间相当［5］。
目前关于上述三种治疗方式，两两之间进行疗效比较的研究较多，但结果却不尽相同。因此，如何确定最优治疗方式，使CTO病变患者长期获益，就显得尤为重要。传统Meta分析是对多个相关但又彼此独立的研究结果进行定量合成得出综合性结论，通常只适用于两种干预措施之间的直接比较，但在实际临床研究中，干预措施往往多种，传统Meta分析对于多个干预措施无法进行全面比较［6］。网状Meta分析又被称为混合处理比较（mixed treatment comparision，MTC），是传统Meta分析方法的补充和延伸，综合了同一疾病不同干预措施之间直接和间接证据，并同时比较所有干预措施之间的相对效果。在将直接和间接证据合并的过程中，可以提高结果的统计学效能和精确性［7］。网状Meta分析可以同时比较不同干预措施的治疗效果，并对干预措施进行排序，提供每种干预措施成为最优选择的概率［8］。因此本研究采用网状Meta分析的方法，对近年来国内外公开发表的有关PCI、CABG和OMT治疗CTO病变的多种结局事件进行综合评价，以期为CTO病变患者的临床决策提供循证医学证据。
1. 1 纳入和排除标准
1. 1. 1 研究类型 本研究纳入文献类型为队列研究和随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）。
1. 1. 2 研究对象 行CAG确诊至少有1支血管为CTO病变的冠心病患者。
1. 1. 3 干预措施 研究对象接受PCI或者CABG或者OMT。
1. 1. 4 结局指标 （1）主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率；
（2）ACM发生率；
（3）心原性死亡（cardiac mortality，CM）发生率；
（4）MI发生率；
（5）RV发生率；
（6）主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）发生率。
1. 1. 5 排除标准 （1）综述，信件，会议论文，个案报道；
（2）重复发表的文献；
（3）仅评估PCI的研究；
（4）研究对象、结局指标以及设计分组不符合标准的研究；
（5）随访时间少于12个月的研究。
1. 2 文献检索策略
计算机检索P u b M e d、E M B A S E、T h e Cochrane Librar y、CNKI、VIP、ChiCTR和WanFang Data数据库，检索时限均为建库至2021年12月1日。同时结合手工检索，并追溯纳入文献的参考文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式。
中文检索词：冠状动脉慢性完全闭塞、血管再通、开通、经皮冠状动脉介入治疗、血管成形术、支架、药物治疗、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉搭桥术、冠状动脉绕道手术。英文检索词：CTO， Chronic total occlusion， Chronic total coronary occlusion，Revascularization，Recanalization，PCI，Percutaneous coronary intervention，Angioplasty，PTCA，Percutaneous transluminal coronary angioplasty，Stents， OMT， Optimal medical treatment， CABG，Coronary artery bypass graft， heart bypass，bypass surgery。以PubMed为例，其具体检索策略见表1。
表1 PubMed 检索策略Table 1 Search strategy of PubMed
1. 3 文献筛选和资料提取
由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。所有认定为潜在的相关文献都进行了全文合格性评估。如有分歧，则通过讨论或与第三名研究者协商达成一致。文献筛选时首先阅读文题和摘要，排除明显不相关的文献，进一步通读全文排除不符合纳入标准的文献，最后确定纳入定性分析的文献。当相关数据或信息缺失时，以邮件的形式联系研究作者，加以补充。从纳入研究中提取的内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及出版年份；
（2）研究设计类型、研究对象基线特征、相关临床数据及干预措施；
（3）用于评估研究质量的偏倚风险评估表的相关内容；
（4）所关注的结局指标和结果测量数据。
1. 4 纳入研究的偏倚风险评价
由两位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）对纳入研究进行偏倚风险评估［9］，RCT采用修正版偏倚风险评估工具（Revised Cochrane Risk of Bias Tool，RoB2.0）对纳入研究进行偏倚风险评估［10-12］。
1. 5 统计学分析
采用R3.6.2软件gemtc程序包进行网状Meta分析。本文分析数据均来自纳入研究不同组间的样本量和结局事件发生数，属于二分类数据。二分类数据采用相对危险度（relative risk，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%CI。对每个结局指标，起初均拟合固定效应和随机效应两个模型，每个模型采用4条马尔可夫链，设置迭代次数为100 000次，10 000次用于退火以消除初始值影响，剩余用于抽样，每10个迭代收集一次参数资料以降低自相关。采用误差信息准则（deviance information criteria，DIC）判断模型的拟合程度，DIC越小提示模型越优。采用潜在的比例缩减因子（potential scale reduction factor，PSRF）评估模拟的收敛性，如果PSRF＞1.05，说明目前的模拟次数不足以达到很好的收敛，需要增加模拟次数；
如果PSRF＜1.05，越接近1，说明模型收敛效果越好［13］。采用节点分裂（node-split）法进行直接比较和间接比较的不一致性检验［14］，若P＞0.05，则直接与间接比较之间差异无统计学意义，异质性较小，选用一致性模型（consistency model）进行分析；
反之则选用非一致性模型（inconsistency model）进行分析［15］。由此确定每个结局事件的最终模型进行后续分析，得到不同治疗措施在各结局事件上的相对治疗效果和排序概率。计算累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve， SUCRA），明确不同治疗措施在各结局事件上的排序情况，SUCRA的范围为0～1，数值越大说明治疗效果越好［16］。
2. 1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献2 698篇，经逐层筛选后，最终有33篇文献符合标准并纳入本研究。涉及29项队列研究和4项RCT，共计21 889例患者。整个文献检索和筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Research literature screening process and results
2. 2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
共纳入33项研究［4-5，17-47］，评估三种干预措施，其中19项比较了PCI和OMT［5，18-19，21，24-25，28，31-34，36，38-41，45-47］，4项比较了PCI和CABG［4，17，22，43］，10项比较了PCI、OMT和CABG［20，23，26-27，29-30，35，37，42，44］， 没有研究对OMT和CABG直接进行比较。因此，33项研究共有53个比较，研究样本范围从107到1 777例患者。纳入研究的基本特征见表2。所有患者的基线特征汇总于表3。然而，表3中只有26项研究的基线特征可用，这是由于7项研究缺乏基线数据［17，21-24，26-27］。尽管如此，所有33项研究仍充分提供了干预措施的具体数据，以有效汇集结果衡量指标。队列研究使用NOS量表进行偏倚风险评估，见表4。RCT使用RoB2.0评价，见图2。
图2 4 项随机对照试验研究的总体偏倚风险评估Figure 2 The overall risk bias assessment diagram of four randomized controlled trials studies
表2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of the included studies
表3 研究对象的基线特征Table 3 Baseline characteristics of the subjects
续表3
表4 队列研究的偏倚风险评估Table 4 Bias risk assessment of cohort studies
2. 3 干预措施的网状关系
在进行网状 Meta分析之前，先绘制网状结构图。以MACE发生率、ACM发生率和RV发生率这三个结局指标展示网状结构图。使用贝叶斯方法拟合固定效应模型和随机效应模型，判断以哪种模型进行网状Meta分析。所有结局指标的随机效应模型的DIC值均小于固定效应模型，且PSRF均接近1。同时分别进行一致性和不一致性模型分析，发现两个模型的DIC差值均小于5，符合一致性的前提。因此，在一致性随机效应模型情况下进行网状Meta分析。线段粗细代表比较各治疗措施的纳入研究数量，圆形面积代表采用该措施的患者样本量，见图3。局部不一致性使用节点分裂（nodesplit）法来进行分析。节点分析结果显示，OTM与CABG治疗CTO病变患者的MACE、ACM和CM发生率，差异均有统计学意义（均P＜0.05），直接与间接证据不一致，其余结局事件的直接与间接证据均一致，见图4。
图4 CTO 病变不同治疗方式的节点分裂法森林图 A. 主要不良心血管事件发生率；
B. 全因死亡率；
C. 血运重建发生率；
D. 心肌梗死发生率；
E.心原性死亡率；
F. 主要不良心脑血管事件发生率Figure 4 Node-splitting forest diagram of diff erent treatments for CTO
2. 4 网状Meta分析
（1）在MACE发生率方面，PCI优于OMT（RR0.72，95%CI0.57～0.91）；
但与CABG相比，PCI（RR0.98，95%CI0.65～1.50）和OMT（RR0.73，95%CI0.47～1.12）差异无统计学意义，纳入的研究均为队列研究。（2）在ACM发生率方面，与OMT相比，PCI（RR0.53，95%CI0.45～0.61）和CABG（RR0.45，95%CI0.36～0.56）具有优势，而PCI与CABG相比差异无统计学意义（RR1.17，95%CI0.93～1.46）；
队列研究表明PCI和CAGB均优于OMT（RR0.53，95%CI0.45～0.62；
RR0.44， 95%CI0.35～0.57）；
而RCT中三种治疗措施之间的差异均无统计学意义，这表明可能当前的RCT没有足够的证据来确认PCI和CAGB均优于OMT。（3）在RV发生率方面，CABG优于PCI（RR2.76，95%CI1.60～5.12）和OMT（RR0.36，95%CI0.19～0.65）；
而PCI与OMT相比差异无统计学意义（RR0.99，95%CI0.71～1.39）；
队列研究表明CAGB优于PCI和OMT（RR3.91， 95%CI2.38～6.64；
RR0.29，95%CI0.17～0.49）；
而RCT中三种治疗措施之间的差异均无统计学意义，这表明可能当前的RCT研究没有足够的证据来确认CAGB优于PCI和OMT。（4）在MI发生率方面，CABG优于PCI（RR1.46，95%CI1.02～2.14）和OMT （RR0.53，95%CI0.36～0.74），PCI优于OMT（RR0.77，95%CI0.62～0.94），纳入的研究均为队列研究。（5）在CM发生率方面，PCI（RR0.46， 95%CI0.36～0.57）和CABG（RR0.56，95%CI0.41～0.81）优于OMT，但PCI与CABG相比差异无统计学意义（RR0.81，95%CI0.56～1.13）；
纳入的研究均为队列研究。（6）在MACCE发生率方面，与OMT相比，PCI（RR0.48，95%CI0.23～1.05）和CABG（RR0.45， 95%CI0.21～1.09）差异均无统计学意义，PCI与CABG相比差异无统计学意义（RR1.07，95%CI0.53～2.04），纳入的研究均为队列研究，见表5和表6。
表5 CTO 病变不同治疗方式疗效的网状Meta 分析结果（RR， 95%CI）Table 5 Results of network meta-analysis on the effi cacy of diff erent treatment for CTO（RR，95%CI）
表6 CTO 病变不同治疗方式疗效的网状Meta 亚组分析结果（RR， 95%CI）Table 6 Results of subgroup analysis of network meta-analysis on the effi cacy of diff eront treatment for CTO（RR，95%CI）
2. 5 概率排序
在MACE发生率方面，三种治疗概率排序分布显示，排序第一位的是PCI（53%），第二位是CABG（47%），第三位是OMT（92%）。在ACM发生率方面，三种治疗排序第一位的是CABG（92%），第二位是PCI（92%），第三位是OMT（100%）。在RV发生率方面，三种治疗排序第一位的是CABG（100%）， PCI（50%）和OMT（50%）并列第二位。在MI发生率方面，三种治疗排序第一位的是CABG（98%），第二位是PCI（97%），第三位是OMT（99%）。在CM发生率方面，三种治疗排序第一位的是PCI（90%），第二位是CABG（90%），第三位是OMT（100%）。在MACCE发生率方面，三种治疗概率排序分布显示，排序第一位的是CABG（59%），第二位是PCI（58%），第三位是OMT（95%），见表7和图5。
图5 CTO病变不同治疗方式的概率排序 A. 主要不良心血管事件发生率；
B. 全因死亡率；
C. 血运重建发生率；
D. 心肌梗死发生率；
E. 心原性死亡率；
F. 主要不良心脑血管事件发生率Figure 5 Probability ranking diagram of diff erent treatments for CTO
表7 CTO 病变不同治疗方式疗效的概率排名Table 7 Ranking probability of the effi cacy of diff erent treatment for CTO
2. 6 SUCRA值排序
对于A C M、RV、M I 和M A C C E 发生率的SUCRA值，CABG均排在第一位（0.960、0.999、0.991和0.777），PCI为第二位（0.540、0.250、0.506和0.689），OTM为第三位（0、0.250、0.003和0.034）；
对于MACE和CM发生率的SUCRA值，PCI排在第一位（0.765和0.951），CABG排在第二位（0.699和0.548），OTM排在第三位（0.036和0.001），见表8。
表8 CTO 病变不同治疗方式疗效的SUCRA 值排名Table 8 Ranking SUCRA values of the effi cacy of diff erent treatment for CTO
本研究对PCI、CABG和OMT治疗CTO病变不同结局事件进行了分析，结果显示：PCI能降低CTO病变患者MACE和CM发生率，疗效排在第一位；
CABG能降低CTO病变患者ACM、RV、MI和MACCE发生率，疗效排在第一位。本研究较以往研究相比，纳入文献更多，样本含量更大，结局事件更全面，包含33项研究，6个结局事件，21 889例CTO病变患者，其中19项比较了PCI和OMT，4项比较了PCI和CABG，10项比较了PCI、OMT和CABG，共计53个比较，提高了检验效能，使分析结果更加稳健。在分析中同时考虑了队列研究和RCT并分别进行了分析。虽然队列研究非常显著地支持PCI和CABG，但当仅分析个别RCT时，结果则并不显著；
或许如果有更多的RCT可用于汇总分析，则很可能会观察到真正的优势效果。
与单纯药物治疗相比，对CTO患者实施RV无论是PCI还是CABG，都可以降低随后不良心血管事件的发生率。RV可以缓解甚至消除心肌缺血，改善心室功能，提高活动耐力及生活质量，获得更好的临床结局。研究表明，心肌在持续缺血缺氧的状态下会下调代谢水平，降低运动功能，进入“冬眠”状态，以达到功能与血流相适应，维持氧的供需平衡。心肌冬眠被认为是心肌的自我保护反应，以适应血管闭塞的状态。大量心肌冬眠可以导致左心室功能减低。缺血性心肌病，心力衰竭发生发展中一个重要的因素就是存在大量冬眠心肌。因此单纯药物治疗往往效果不佳，即使微弱的活动甚至静息状态下都可出现心绞痛不适，严重影响预后［48-49］。
本研究对不同临床结局的Meta分析发现，OMT治疗在6个不良结局事件发生率方面均高于RV治疗（PCI或CABG）。这一发现具有实际临床意义，鉴于RV可靠的获益，对于CTO病变患者不应纠结是药物保守还是积极治疗，而应该结合自身情况选择内科介入治疗还是外科搭桥手术。
CTO病变是临床上常见的冠状动脉复杂病变，在所有接受冠状动脉造影的冠心病患者中CTO病变的发病率在15%～30%，而其中只有不足1/3的患者接受PCI［3，50］。但近 年来，随着介入技术的发展及手术器械的革新，使得PCI手术成功率大大提升，接受PCI的CTO病变患者呈显著上升趋势。尽管本研究显示PCI和CABG在不同结局事件上各具优势，PCI仅在MACE和CM发生率方面优于CABG，但在实际临床中CTO病变患者PCI术后需接受规律的冠心病二级预防治疗，以及新一代药物洗脱支架的广泛使用，这些因素都可以显著改善预后。受纳入文献质量的限制，本研究未能考虑上述因素，一定程度上弱化了PCI的疗效。此外，CTO病变患者RV的策略往往会参考SYNTAX评分，而在本Meta分析中，没有考虑SYNTAX评分对RV策略选择的影响，因为原始文献中没有提供。这也可能是PCI和CABG在部分结局事件发生率上没有显著差异的原因。因此，本研究结果需要更大规模临床研究进一步证实。
本研究的局限性：（1）纳入的研究有不同的纳入排除标准、研究人群、结局事件和随访时间，这是异质性增加的一个来源，可能会限制本研究结论的普遍性；
（2）纳入研究的RCT较少，因此治疗策略的选择可能会受到医患双方意愿的影响，这可能影响研究结论的可靠性；
并且因纳入研究数据有限，部分结局事件未能展开亚组分析，因此结论有待进一步验证；
（3）由于缺乏原始数据，本研究未能按照CTO病变血管的数量进行亚组分析；
（4）PCI与CABG的比较应谨慎看待，因为研究对象的某些基线特征及SYNTAX评分可能会影响结局事件的发生。
综上所述，当前证据表明，PCI能降低CTO病变患者MACE和CM发生率，疗效排在第一位；
CA BG能降低CTO病变患者ACM、RV、MI和MACCE发生率，疗效排在第一位。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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