王 琳，狄秀华，汤雪璐，刘以林，王冬晓
山东省聊城市人民医院心脏彩超室，山东 聊城252000
乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，辅助化疗可显著提高患者的生存率。蒽环类药物（anthracycline，ANT）是最常用的化疗药物，但其不良反应较大，其中最严重的是心脏毒性。化疗药物引起的心脏毒性也称为癌症治疗相关心功能障碍（cancer therapeutics-related cardiac dysfunction，CTRCD），已成为影响癌症病死率的相关因素［1］，因此临床上需连续监测心脏收缩功能。左室射血分数（LVEF）是常规评价心功能的主要指标，最常用的定量方法是双平面Simpson’s 法。以往化疗剂量及方案均根据LVEF 的变化进行调整，但由于心脏储备功能强大，低剂量ANT 导致早期心脏损伤，尤其是亚临床损伤时，LVEF并不敏感，当LVEF 开始下降时，心肌已出现不可逆损伤［2-3］。因此，在乳腺癌化疗期间须快速、便捷、准确地监测心肌损伤，以早期发现并及时治疗。本研究旨在探讨组织运动瓣环位移（tissue motionannular displacement，TMAD）与二维斑点追踪成像（2D speckle tracking technology，2D-STI）技术在乳腺癌使用ANT治疗过程中，能否早期更方便、敏感、快捷地监测其心脏毒性，为心脏安全问题积累临床经验。
1.1 一般资料
选取2020 年2 月至2021 年2 月我院诊断为乳腺癌的患者40 例，均为女性；
年龄22～67 岁，平均（40.24±12.57）岁。患者均接受化学治疗，包括新辅助化疗、术后辅助化疗或姑息治疗。本研究为前瞻性研究，经医院伦理委员会批准（伦理号：20200021），患者均签署知情同意书。
1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准 ①首次组织病理学诊断为乳腺癌，且无其他恶性肿瘤及放化疗病史；
②血常规、肝肾功能、心电图及超声心动图均正常者；
③计划行以ANT为主的6 个周期的化疗（单次剂量75～80 mg/m2）；
④预计生存时间＞6 个月；
⑤依从性好，自愿接受随访者。
1.2.2 排除标准 ①化疗同时接受内分泌治疗、靶向治疗及辅助放疗者；
②严重心脏病者（心力衰竭、心肌梗死、持续性心房颤动、心肌病、心肌炎、严重瓣膜病）；
③高血压、高脂血症、糖尿病、慢性肾病、高尿酸血症；
④化疗前肌钙蛋白或心功能异常者；
⑤无法获取清晰超声心动图图像者。
1.3 仪器与方法
患者在化疗前基础状态（T0）、第1～5 个化疗周期前1 d（T1～T5）及第6 个化疗周期结束后21 d（T6）完成超声心动图检查，并存储相关图像。
选用Philips Epiq7C 型超声诊断仪，S5-1 探头，频率1～3 MHz，调节帧频在50 帧/s 以上，具有Qlab量化分析功能软件。连接心电图，患者取左侧卧位行多切面扫查，观察各心腔结构及心室壁运动情况，存储左室心尖四腔心、三腔心和二腔心切面及大动脉短轴三切面连续4 个心动周期图像，或以DICOM 格式存储于移动硬盘以便脱机分析。
1.4 观察指标
常规超声心动图参数：左房前后径（LA-ap）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、舒张末期左室后壁厚度（LVPWD）、双平面Simpson’s法测量的LVEF。2D-STI 相关参数：应用Qlab 软件导入左室心尖三腔心、四腔心、两腔心及大动脉短轴三切面图像，获取左室心肌收缩期整体纵向应变（LVGLS）、径向应变（LVGRS）、圆周应变（LVGCS）。TMAD 相关参数：打开Qlab 分析软件，导入左室心尖四腔心切面的二维图像，进入TMAD 模式，分别在左室心尖四腔心切面左室间隔侧、侧壁侧放置2 个固定点，在心尖部位略高于心内膜表面处放置固定点；
另于左室心尖两腔心切面左室前壁侧、下壁侧的二尖瓣环处放置2 个固定点，在心尖部位略高于心内膜表面处放置固定点。分别应用TMAD 软件获取二尖瓣间隔瓣环位移（TMAD-sep）、二尖瓣侧壁瓣环位移（TMAD-lat）、二尖瓣环室间隔-侧壁点连线中点位移（TMAD1-midpt）、二尖瓣环室间隔-侧壁点连线中点位移占左室长径百分比（TMAD1-midpt%）、二尖瓣前壁瓣环位移（TMAD-ant）、二尖瓣下壁瓣环位移（TMAD-inf）、二尖瓣环前壁-下壁点连线中点位移（TMAD2-midpt）、二尖瓣环前壁-下壁点连线中点位移占左室长径百分比（TMAD2-midpt%）。以上所有测值均连续测量3 次，取平均值（图1）。
图1 乳腺癌患者化疗后心脏超声心动图参数处理图像 注：患者，女，40 岁。图1a～1c 为T0、T2、T4 周期左室整体纵向应变牛眼图；
图1d～1f 为T0、T2、T4 周期二尖瓣间隔瓣环位移（TMAD-sep）、二尖瓣侧壁瓣环位移（TMAD-lat）、二尖瓣环室间隔-侧壁点连线中点位移（TMAD1-midpt）、二尖瓣环室间隔-侧壁点连线中点位移占左室长径百分比（TMAD1-midpt%）变化曲线
1.5 统计学分析
应用SPSS 22.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较行独立样本t 检验。计数资料组间比较行方差分析。数据采用双侧检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 常规超声心动图参数（表1）
表1 常规超声心动图测值比较
患者均行7 次检查（T0～T6），在观察期间均未出现室壁运动及增厚率异常，始终LVEF≥50%，且LVEF 下降≤10%，亦未出现与心肌损伤相关的临床症状和体征。
T1～T6的LVEDD、LVESD 与T0相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；
LVEF 自T4始较前一周期及T0测值呈下降趋势，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。
2.2 2D-STI 参数（表2）
表2 2D-STI 相关测值比较（%，）
表2 2D-STI 相关测值比较（%，）
注：2D-STI，二维斑点追踪成像；
LVGLS，左室整体纵向应变；
LVGRS，左室整体径向应变；
LVGCS，左室整体圆周应变。与前一周期比较，aP＜0.05；
与T0 比较，bP＜0.05。
观察期间LVGLS、LVGCS 均为负向峰值曲线，LVGRS 为正向峰值曲线，曲线的走行基本一致。化疗后LVGLS、LVGCS 与LVGRS 绝对值均呈下降趋势，且均在T2开始与T0比较，差异有统计学意义（均P＜0.05），其中LVGLS 在T2后每一周期均较前一周期差异有统计学意义（均P＜0.05）。
2.3 TMAD 相关参数（表3）
表3 TMAD 相关参数测值比较（）
表3 TMAD 相关参数测值比较（）
注：TMAD，组织运动瓣环位移；
TMAD-sep，二尖瓣间隔瓣环位移；
TMAD-lat，二尖瓣侧壁瓣环位移；
TMAD1-midpt，二尖瓣环室间隔-侧壁点连线中点位移；
TMAD1-midpt%，二尖瓣环室间隔-侧壁点连线中点位移占左室长径百分比；
TMAD-inf，二尖瓣下壁瓣环位移；
TMAD-ant，二尖瓣前壁瓣环位移；
TMAD2-midpt，二尖瓣环前壁-下壁点连线中点位移；
TMAD2-midpt%，二尖瓣环前壁-下壁点连线中点位移占左室长径百分比。与前一周期比较，aP＜0.05；
与T0 比较，bP＜0.05。
观察期间，TMAD 相关参数测值均呈下降趋势，TMAD-ant、TMAD-inf、TMAD2-midpt、TMAD2-midpt%在T2开始与T0比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且绝对值变化较明显。TMAD-lat、TMAD1-midpt、TMAD1-midpt%在T4开始与T0比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），且与前一周期比较差异有统计学意义。
近年来，乳腺癌的发病率逐渐升高，临床治疗多采用手术联合化疗。ANT 是乳腺癌患者辅助化疗最常用的药物之一，其严重的不良反应是心血管并发症，可导致心肌损伤与P53 细胞凋亡通路介导心肌细胞凋亡，以及活性氧介导的氧化应激反应。我国使用ANT 治疗乳腺癌的剂量相对较低，但累积剂量达到一定量时亦可产生不可逆性的心肌损害［2］。因此，寻找一种无创且能早期发现其心脏毒性的检查方法至关重要。
2D-STI 为高频二维灰阶图像，可对心肌组织内每个回声斑点进行连续逐帧追踪，是评估心肌整体和局部收缩功能的定量评价手段。既往大量研究表明，斑点追踪技术在一定程度上能够早期监测心脏毒性［1-6］。但该技术对图像质量要求高，而乳腺癌术后化疗患者胸壁相对较薄，一定程度上可能影响图像质量，且后台分析繁琐，因此临床实际推广应用有一定困难。TMAD 基于斑点追踪技术，可在二维超声图像上半自动追踪二尖瓣环相对于左室心尖部的运动，由于左室心尖部位置在心动周期中相对稳定，二尖瓣环纵向位移可反映心脏的整体纵向形变，可有效地评价左室收缩功能。TMAD 通过标记二尖瓣瓣环点及参考点即可测量二尖瓣环位移［7-10］。因此，该技术受图像质量影响较小，且在实际工作中需存储的图像也相对较少，耗时也短，因此可快速、准确、敏感地反映左室功能的变化。本研究比较2D-STI 与TMAD 技术动态监测化疗前基础状态（T0）及化疗期间（T1～T6）多个时间点各参数的变化，以期早期、准确、敏感地反映左心室局部及整体的收缩功能变化，目前国内外未见此类报道。
本研究表明，常规超声技术在T4（累积剂量300～320 mg/m2）LVEF 有明显统计学意义，而利用2D-STI技术观察LVGLS、LVGCS 及LVGRS 均在T2（累积剂量150～160 mg/m2）出现明显差异，其中LVGLS 变化较敏感；
与文献［11-12］报道相符。
本研究中，T0～T6的TMAD 相关参数测值均呈下降趋势，TMAD-ant、TMAD-inf、TMAD2-midpt、TMAD2-midpt%在T2开始与T0相比，差异有统计学意义，且绝对值变化较明显，其中TMAD2-midpt%在观察期间变化相对较敏感，提示利用TMAD 能更早期发现心肌 损 伤；
TMAD-lat、TMAD1-midpt、TMAD1-midpt%等指标的变化相对较晚，在T4出现明显变化，是否与左心室前壁或下壁单一冠脉供血及左室壁心肌走行有关，还需进一步研究证实。
本研究尚存在一定局限性：样本量相对较小，需扩大样本量进一步证实；
未对TMAD 与2D-STI 具体指标的变化行相关性分析；
缺乏对患者化疗后的长期随访，以评价ANT 的慢性及迟发性心脏毒性。
综上所述，2D-STI 及TMAD 技术均可在早期发现ANT 导致的心脏毒性，其中LVGLS 与TMAD2-midpt%是评价低剂量ANT 治疗过程中最敏感的指标，能够早期发现心肌力学的变化；
但考虑临床实际操作的可行性，TMAD 技术有望成为评价早期心肌损伤更优的选择，以指导早期临床用药，避免严重CTRCD 的发生。
